I denne artikel kan du læse instruktionerne til brug af lægemidlet Daclatasvir. Præsenterede anmeldelser af besøgende på webstedet - forbrugerne af denne medicin samt udtalelser fra læge-specialister om brugen af Daclatasvir i deres praksis. En stor anmodning om at tilføje din feedback om stoffet mere aktivt: medicinen hjalp eller hjalp ikke med at slippe af med sygdommen, hvilke komplikationer og bivirkninger blev observeret, måske ikke angivet af fabrikanten i annotationen. Analoger af Daclatasvir i nærvær af tilgængelige strukturelle analoger. Anvendes til behandling af kronisk hepatitis C hos voksne, børn, såvel som under graviditet og amning. Sammensætningen af det antivirale lægemiddel og behandlingsregime.
Daklatasvir (Daklatasvir) - er en meget specifikke organer til direkte sag mod hepatitis C-virus (HCV) og har ingen markant aktivitet over for andre RNA- og DNA-vira, herunder human immundefekt virus (HIV). Daklatasvir er en inhibitor af ikke-strukturelt protein 5A (NS5A), et multifunktionelt protein, der kræves for HCV-replikation, og således undertrykker de to trin af den virale livscyklus - viral RNA-replikation og virionsamling. Baseret på in vitro data og datasimulationsdata interagerer daclatasvir med N-terminalen inden for domæne 1 af proteinet, hvilket kan forårsage strukturelle forvrængninger, der forhindrer realiseringen af NS5A-proteinets funktioner. Det konstateres, at lægemidlet er en potent inhibitor pangenotipicheskim HCV-replikation kompleks C genotyper 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a og 6a med værdierne af den effektive koncentration (50% reduktion, EC50) fra picomolær til lav nanomolær. I cellulære assays daklatasvira Replikon EC50-værdier varierede fra 0,001 til 1,25 nM med genotyper 1a, 1b, 3a, 4a, 5a og 6a og fra 0,034 med 19 nm med genotype 2a. Derudover hæmmer daclatasvir hepatitis C-virusgenotype 2a (JFH-1) med en EC50-værdi på 0,020 nM. Med genotype 1a hos inficerede patienter, som ikke tidligere havde modtaget behandling, fører en enkeltdosis på 60 mg daclatasvir til et gennemsnitligt fald i viral belastning målt efter 24 timer med 3,2 log10 IE / ml.
Studier i cellekultur viste også amplifikation af den antivirale virkning af lægemidlet, når det kombineres med interferon-alfa og NS3-proteaseinhibitorer, non-nukleosid inhibitorer af NS5B af HCV, nukleosidanaloger NS5B. Med alle de angivne grupper af lægemidler blev antagonisme af den antivirale virkning ikke observeret.
Cellekulturresistens
Aminosyresubstitutioner, der forårsager modstandsdygtighed over for daclatasvir i HCV-genotyper 1-6, blev isoleret i replikoncellesystemet og observeret i den N-terminale region af 100 aminosyreresten NS5A. L31V og Y93H blev ofte observeret i genotype 1b, og substitutioner for M28T, L31V / M, Q30E / H / R og Y93C / H / N blev ofte observeret i genotype la. Enkelt aminosyresubstitutioner medfører generelt lav resistensniveau (EC50 mindre end 1 nM for L31V, Y93H) for genotype 1b og højere resistensniveauer for genotype 1a (op til 350 nM for Y93N).
Modstand i kliniske studier
Virkningen af den oprindelige HCV polymorfisme som reaktion på terapi
I løbet af undersøgelsen blev forholdet mellem de naturligt forekommende originale NS5A-substitutioner (polymorfisme) og resultatet af behandlingen fundet, at effekten af NS5A-polymorfien afhænger af behandlingsregimen.
Terapi med en kombination af lægemidler Daclatasvir + Asunaprevir
I kliniske studier af fase 2-3 blev virkningen af Daclatasvir + Asunaprevir kombinationen reduceret hos patienter inficeret med HCV genotype 1b med de originale NS5A L31 og / eller Y93M udskiftninger. 40% (48/119) af patienter med NS5A L31 og / eller Y93H substitutioner opnåede et vedvarende virologisk respons (SVR12) sammenlignet med 93% (686/742) af patienter uden disse typer af polymorfisme. Den oprindelige forekomst af NS5A L3I og Y93H substitutioner var 14%; 4% - for L31 separat, 10% - for Y93H separat og 0,5% - L31 + Y93H. Af de 127 tilfælde af virologisk ineffektivitet ved den første udskiftning af NS5A havde 16% kun L31, 38% havde kun Y93H og 2% havde L31 + Y93H.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin kombinationsbehandling
Af de 373 patienter, der blev sekventeret, havde 42 patienter i undersøgelsen af denne kombination baseline udskiftninger forbundet med resistens over for daclatasvir. Ud fra disse 42 patienter 38 nåede UVO12, 1 patient var nevirucologicheskaya ineffektivitet og 3 patienter observeret virologisk svigt (1 patient med genotype 1a var udskiftning NS5A-L31M og 1 - NS5A-Y93F ved baseline, 1 patient med genotype 1b der var en erstatning for NS5A-L31M på det oprindelige niveau).
struktur
Daclatasvira dihydrochloride + excipients.
Farmakokinetik
Farmakokinetiske egenskaber daklatasvira undersøgt hos raske voksne frivillige og patienter med kronisk hepatitis C-virusinfektion efter gentagen oral daklatasvira 60 mg 1 gang om dagen i kombination med peginterferon alfa og ribavirin middelværdi (variationskoefficient,%) Cmax var daklatasvira 1534 ( 58) ng / ml var området under koncentrations-tidskurven (AUC0-24h) 14122 (70) ng × h / ml, og Cmin var 232 (83) ng / ml.
Absorption er hurtig. Сmax af daclatasvir observeres om 1-2 timer efter indtagelse. AUC, Сmax, Cmin i blodet er dosisafhængige, et stabilt niveau af daclatasvir i blodplasmaet observeres den 4. dag efter brug af lægemidlet, når det tages oralt en gang om dagen. Undersøgelser afslørede ikke forskelle i lægemidlets farmakokinetik hos patienter med hepatitis C og raske frivillige. Undersøgelser udført med humane Caco-2-celler har vist, at daclatasvir er et substrat for P-glycoprotein (P-gp). Den absolutte biotilgængelighed af lægemidlet er 67%.
I undersøgelser med raske frivillige forsøgspersoner blev det konstateret, at daklatasvira enkelt dosis på 60 mg 30 minutter efter at have spist et fedtrigt (ca. 1000 kcal med et fedtindhold på ca. 50%) reducerede Cmax af lægemidlet i blodet henholdsvis 28% og 23% for AUC. Tager stoffet efter et let måltid (275 Kcal med et fedtindhold på ca. 15%) ændrede ikke koncentrationen af lægemidlet i blodet.
I undersøgelser blev det fastslået, at daclatasvir er et substrat af CYP3A-isoenzym, mens CYP3A4 er den primære isoform af CYP, der er ansvarlig for stoffets metabolisme. Metabolitter med et indhold på mere end 5% af koncentrationen af det oprindelige stof mangler.
Efter oral administration til raske frivillige, der fik enkeltdoser daklatasvira, mærket med radioaktivt carbon C14 ([14C] -daklatasvir) blev 88% af radioaktiviteten udskilt i fæces (53% i umodificeret form), 6,6% udskilt i urinen (hovedsagelig uændret).
Efter multipel administration daklatasvira HCV-inficerede patienter, T1 / 2 daklatasvira lå fra 12 til 15 timer. Hos patienter, der tog daklatasvir i tabletter med 60 mg, efterfulgt af intravenøs injektion af 100 mikrogram [13C, 15N] -daklatasvira, totale clearance var 4,24 L / h.
Patienter med nedsat nyrefunktion
Sammenligning af AUC-værdier for patienter med HCV-infektion og normal nyrefunktion (kreatininclearance på 90 ml / min) og patienter med HCV-infektion med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 60, 30 og 15 ml / min) viste en stigning i AUC er 26%, 60% og 80 % (ubundet AUC - 18%, 39%, 51%). Hos patienter med nyresygdom i slutstadiet, der krævede hæmodialyse, var der en stigning i AUC med 27% (associeret - med 20%) sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion. Statistisk populationsanalyse af patienter med HCV-infektion viste en stigning i AUC hos patienter med let og moderat nyresvigt, men størrelsen af denne stigning er ikke klinisk signifikant for farmakokinetikken af daclatasvir. På grund af den høje grad af binding af daclatasvir til proteiner påvirker hæmodialysen ikke dets koncentration i blodet. Ændringer i dosis af lægemidlet hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke påkrævet.
Patienter med nedsat leverfunktion
Farmakokinetiske undersøgelser daklatasvira 30 mg blev udført på patienter med hepatitis C med mild, moderat og svær leverinsufficiens (klasse A til C i Child-Pugh) sammenlignet med patienter uden leverfunktionsabnormiteter. Cmax- og AUC-værdierne for daclatasvir (fri og bundet til proteiner) var lavere i nærvær af leversvigt sammenlignet med værdierne af disse parametre hos raske frivillige, men dette fald i koncentrationen var ikke klinisk signifikant. Der er ikke behov for at ændre dosis af lægemidlet hos patienter med nedsat leverfunktion.
Ældre patienter deltog i kliniske forsøg (310 personer var 65 år og ældre og 20 personer i alderen 75 år og ældre). Ændringer i farmakokinetikken samt profiler af lægemidlets virkning og sikkerhed hos ældre patienter blev ikke observeret.
Der er forskelle i total clearance (CL / F) af daclatasvir, mens CL / F hos kvinder er lavere, men denne forskel er ikke klinisk signifikant.
vidnesbyrd
Behandling af kronisk hepatitis C hos patienter med kompenseret leversygdom (inklusive cirrose) i følgende kombinationer af lægemidlet daclatasvir:
- med asunaprevir til patienter med hepatitis A genotype 1b;
- med lægemidler asunaprevir, peginterferon alfa og ribavirin - til patienter med hepatitisvirusgenotype 1.
Udgivelsesformer
Tabletter, overtrukket 30 mg og 60 mg.
Instruktioner for brug og regimer
Anbefalet doseringsregime
Den anbefalede dosis af lægemidlet Daclatasvir er 60 mg 1 gang om dagen, uanset modtagelsesskrivningen. Lægemidlet bør anvendes i kombination med andre lægemidler. Anbefalinger til doser af andre lægemiddelordninger findes i de relevante instruktioner til medicinsk brug. Terapi anbefales til patienter, der ikke tidligere har modtaget behandling for kronisk hepatitis C, samt for patienter med tidligere behandlingssvigt.
Anbefalede behandlingsregimer for Daclatasvir, når de anvendes i en dosis på 60 mg en gang om dagen som led i en kombinationsbehandling:
- Genotype 1b - lægemidler: daclatasvir + asunaprevir - varighed af terapi: 24 uger.
- Genotype 1 - lægemidler: daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa og ribavirin - behandlingsvarighed: 24 uger.
Mulige ordninger og varighed af behandling med antivirale lægemidler til kronisk hepatitis afhængigt af genotypen:
Ændring af dosis og stopbehandling
Efter indledning af terapi anbefales det ikke at ændre dosis af lægemidlet Daclatasvir. For at ændre dosis af andre lægemidler, skal du læse de relevante instruktioner til medicinsk brug. Afbrydelse af behandlingen bør undgås; Men hvis afbrydelsen af behandlingen med et hvilket som helst lægemiddel i regimet er nødvendigt på grund af uønskede reaktioner, der er indtruffet, bør der ikke gives brug af lægemidlet Daclatasvir som monoterapi.
Under behandlingen er det nødvendigt at overvåge viral belastning (mængden af HCV HCV i patientens blod). Patienter med utilstrækkeligt virologisk respons under behandling med lav sandsynlighed vil opnå SVR, og denne gruppe vil sandsynligvis udvikle resistens. Afbrydelse af behandlingen anbefales hos patienter med virologisk gennembrud - en stigning i HCV-RNA-niveauet med mere end 1 log10 fra det foregående niveau.
I tilfælde af, at den næste dosis Daclatasvir overføres i op til 20 timer, skal patienten tage lægemidlet så hurtigt som muligt og fortsætte med at følge det indledende regime. Hvis der er gået mere end 20 timer siden dosis blev overskredet fra den planlagte tid til at tage lægemidlet, skal patienten hoppe over denne dosis, den næste dosis skal tages i overensstemmelse med den indledende behandlingsregime.
Patienter med nyresvigt
Ændringer i dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion i en hvilken som helst grad er ikke påkrævet.
Patienter med leversvigt
Dosisændringer hos patienter med mild leverinsufficiens (klasse A på Child-Pugh-skalaen) er ikke påkrævet. I studier med mild (klasse A på Child-Pugh-skalaen) blev moderate (klasse B på Child-Pugh-skalaen) og svær (klasse C på Child-Pugh-skalaen) leverfejl ingen signifikante ændringer i lægemidlets farmakokinetik. Virkningen og sikkerheden ved anvendelse i dekompenseret leverinsufficiens er ikke blevet fastslået.
Sterke hæmmere af isoenzym 3A4 cytokrom P450 system (CYP3A4)
Daclatasvir dosis bør reduceres til 30 mg 1 gang dagligt, når det anvendes sammen med potente hæmmere af CYP3A4 isoenzymet (brug en 30 mg tablet, ikke knus 60 mg tabletten). Samtidig brug af potente og milde hæmmere af CYP3A4 isoenzymet er kontraindiceret, når der anvendes regimer, der omfatter lægemidlet Sunwepra.
Moderate induktorer af isoenzym CYP3A4
Daclatasvir dosis bør øges til 90 mg 1 gang dagligt (3 tabletter af 30 mg eller 1 tablet af 60 mg og 1 tablet af 30 mg) samtidig med moderate induktorer af CYP3A4 isoenzymet. Samtidig anvendelse af moderate inducere af isoenzym CYP3A4 er kontraindiceret ved anvendelse af ordninger, der omfatter lægemidlet Sunvepra.
Bivirkninger
Daclatasvir anvendes kun som led i kombinationsbehandling. Du bør være bekendt med bivirkningerne af lægemidler, der indgår i behandlingsregimen, inden du starter behandling. Bivirkninger (NLR) i forbindelse med anvendelsen af asunaprevir, peginterferon alfa og ribavirin er beskrevet i instruktionerne til medicinsk brug af disse lægemidler.
Sikkerheden af daclatasvir blev evalueret i 5 kliniske undersøgelser af patienter med kronisk hepatitis C, der fik 60 mg af lægemidlet Daclatasvir 1 gang dagligt i kombination med asunaprevir og / eller peginterferon alfa og ribavirin. Data om brugsikkerhed er vist nedenfor for behandlingsregimer.
- hovedpine;
- diarré, forstoppelse;
- kvalme, opkastning;
- træthed;
- øget ALT;
- boost ACT;
- hududslæt;
- kløe;
- alopeci (alopeci);
- eosinofili, thrombocytopeni, anæmi;
- feber;
- utilpashed;
- kulderystelser;
- søvnløshed;
- nedsat appetit
- abdominal ubehag;
- øvre mavesmerter
- stomatitis;
- oppustethed;
- forhøjet blodtryk
- ledsmerter
- muskelstivhed
- snue;
- smerter i oropharynx;
- øget aktivitet af gamma globulin transferase, alkalisk phosphatase, lipase, hypoalbuminæmi.
Daclatasvir i kombination med asunaprevir, peginterferon alfa og ribavirin:
- øget træthed
- hovedpine;
- kløe;
- asteni;
- influenzalignende tilstand
- søvnløshed;
- anæmi;
- udslæt;
- alopeci;
- irritabilitet;
- kvalme;
- tør hud;
- nedsat appetit
- muskel smerte;
- feber;
- hoste;
- åndenød;
- neutropeni, lymfopeni;
- diarré;
- ledsmerter.
Hvis nogen af de indikationer, der er angivet i NLR-vejledningen, bliver værre, eller du bemærker andre bivirkninger, som ikke er anført i vejledningen, skal du informere din læge.
Kontraindikationer
- lægemidlet bør ikke anvendes som monoterapi
- overfølsomhed overfor daclatasvir og / eller nogen af hjælpekomponenterne af lægemidlet
- i kombination med potente inducere isoenzym CYP3A4 (på grund af lavere koncentration daklatasvira blod og reducere effektiviteten), såsom antiepileptika (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, oxcarbazepin), antibakterielle (rifampicin, rifabutin, rifapentim), systemiske glucocorticosteroider (GCS) ( dexamethason), plantelægemidler (præparater baseret på Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- Samtidig anvendelse af moderate inducere af CYP3A4 isoenzym er kontraindiceret, når der anvendes regimer, der omfatter asunaprevir;
- hvis der er kontraindikationer for brugen af lægemidler i det kombinerede regime (asunaprevir og / eller peginterferon alfa + ribavirin)
- lactase mangel, lactose intolerance, glucose-galactose malabsorption;
- graviditet og amning
- alder op til 18 år (effekt og sikkerhed er ikke undersøgt).
Da lægemidlet anvendes som kombinationsbehandling, bør kombinationsbehandling anvendes med forsigtighed under de betingelser, der er beskrevet i brugsanvisningen for hvert lægemiddel, der indgår i regimen (asunaprevir og / eller peginterferon alfa og ribavirin).
Sikkerheden ved kombinationsbehandling er ikke undersøgt hos patienter med dekompenserede leversygdomme såvel som hos patienter efter levertransplantation.
Kombineret brug af stoffet Daclatasvir sammen med andre lægemidler kan medføre ændringer i koncentrationen af både Daclatasvir og de aktive stoffer i andre lægemidler.
Brug under graviditet og amning
Der er ikke tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser, der involverer gravide kvinder. I dyreforsøg med anvendelse af daclatasvir i doser, der overstiger den anbefalede terapeutiske (4,6 gange (rotter) og 16 gange (kaniner)) var der ingen negativ effekt på fosterets intrauterin udvikling, mens endnu højere koncentrationer af lægemidlet (i 25 tider (rotter) og 72 gange (kaniner) viste negative virkninger for både moderen og fosteret. Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende effektive præventionsmetoder under behandling med Daclatasvir og inden for fem uger efter færdiggørelsen.
Anvendelsen af kombinationen Daclatasvir + Asunaprevir under graviditeten er kontraindiceret. Det vides ikke, om daclatasvir går i modermælk. Daclatasvir trængte ind i modermælk hos lakterende rotter i koncentrationer, der overstiger plasmamoderkoncentrationerne 1,7-2 gange, så behandlingen med Daclatasvir bør stoppes.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
Brug af ribavirin kan forårsage føtal misdannelser, fosterdød og abort, så forsigtig bør udvises, når der anvendes et behandlingsregime, der omfatter ribavirin. Det er nødvendigt at forhindre graviditetens indtræden både hos patienterne selv og hos kvinder, hvis seksuelle partnere modtager den angivne behandling. Ribavirinbehandling bør ikke påbegyndes, før patienten er i stand til at bære et barn, og deres mandlige seksuelle partnere bruger mindst 2 effektive præventionsmetoder, som er nødvendige både i løbet af behandlingen og i mindst 6 måneder efter færdiggørelse. I denne periode er det nødvendigt at udføre standard graviditetstest. Når man bruger orale præventionsmidler som en måde at forebygge graviditet på, anbefales det at anvende høje doser af orale præventionsmidler (indeholdende mindst 30 μg ethinylestradiol i kombination med norethindronacetat / norethindron).
Undersøgelsen af interferoner i dyreforsøg var forbundet med abortive virkninger, hvis mulighed for mennesker ikke kan udelukkes. Derfor bør både patienter og deres partnere anvende passende præventioner, når de anvender terapi.
Brug til børn
Lægemidlet er kontraindiceret hos børn og unge under 18 år (effekt og sikkerhed er ikke undersøgt).
Særlige instruktioner
Daclatasvir bør ikke anvendes som en monoterapi.
Af de mere end 2.000 patienter, der var inkluderet i de kliniske forsøg med kombinationsbehandling med Daclatasvir, havde 372 patienter komprimeret cirrhose (klasse A på Child-Pugh-skalaen). Der var ingen forskelle i sikkerheds- og virkningsgraden hos patienter med kompenseret cirrose og patienter uden cirrose. Sikkerheden og virkningen af lægemidlet Daclatasvir hos patienter med dekompenseret cirrose er ikke blevet fastslået. Der er ikke behov for at ændre dosen Daclatasvir til patienter med svag (klasse A på Child-Pugh-skalaen), moderat (klasse B på Child-Pugh-skalaen) eller svær (klasse C på Child-Pugh-skalaen), abnorm leverfunktion.
Sikkerheden og effekten af kombinationsbehandling med Daclatasvir hos patienter med transplanteret lever er ikke blevet fastslået. Der er begrænset erfaring med brugen af Daclatasvir efter levertransplantation.
Virkningen af daclatasvir på QTc-intervallet blev evalueret i et randomiseret, placebokontrolleret studie hos raske frivillige. Enkeltdoser på 60 mg og 180 mg daclatasvir havde ingen klinisk signifikant effekt på QTc-intervallet, korrigeret i overensstemmelse med Fredericks formel (QTcF). Der var ingen signifikant relation mellem forhøjede plasmakoncentrationer af daclatasvir og ændringer i QTc. Samtidig svarer en enkeltdosis på 180 mg daclatasvir til den maksimale forventede plasmakoncentration af lægemidlet i klinisk anvendelse.
Anvendelsen af lægemidlet til behandling af kronisk hepatitis C hos patienter med samtidig infektion med hepatitis B-virus eller humant immundefektvirus er ikke undersøgt. Lægemidlet Daclatasvir indeholder lactose: 1 tablet 60 mg (daglig dosis) indeholder 115,50 mg lactose.
Tilstrækkelige præventionsmetoder bør anvendes inden for 5 uger efter afslutningen af Daclatasvir-behandlingen.
Det er værd at bemærke den aktive udvikling og introduktion af Daclatasvir kinesisk, egyptisk og indisk produktion til produktion af generiske stoffer for at øge prisen på dette lægemiddel, fordi de originale Daclatasvir-baserede lægemidler har meget høje omkostninger til behandling.
Kombinationen af daclatasvir og sofosbuvir: sofosbuvir 400 mg, daclatasvir 60 mg, en gang om dagen i 12 eller 24 uger blev undersøgt. I nogle grupper tog patienter også ribavirin. I nogle grupper var der en introduktionsfase for at tage sofosbuvir, 7 dage.
- Patienter med genotyper 1a og 1b, som ikke tidligere har modtaget terapi
- Patienter med genotyper 2 og 3, som ikke tidligere har modtaget terapi
- Patienter med genotype 1, som mislykkedes på triple terapi (telaprevir eller boceprevir i kombination med pegylerede interferoner og ribavirin) er 24 uger gamle.
Resultatresultater:
- Patienter med genotype 1 - svaret er 100%.
- Patienter med genotyper 2 og 3 - fra 86% til 100%.
- 100% af patienterne fra nonresponder gruppen for triple terapi reagerede på daclatasvir + sofosbuvir behandling.
Indflydelse på evnen til at styre køretøjer, mekanismer
Undersøgelser af mulige virkninger af brugen af stoffet på evnen til at køre og arbejde med mekanismer blev ikke gennemført. Hvis en patient oplever svimmelhed, nedsat opmærksomhed, vaghed / nedsat synsstyrke, blev disse bivirkninger observeret, når behandlingsregimen blev anvendt med peginterferon alfa), som kan påvirke koncentrationsevnen, bør han afholde sig fra kørsel og mekanismer.
Drug interaktion
På grund af det faktum, at lægemidlet Daclatasvir anvendes som en del af de kombinerede behandlingsregimer, bør man være bekendt med de mulige interaktioner med hver af lægemidlet i regimen. Ved udnævnelsen af samtidig behandling bør du følge de mest konservative anbefalinger.
Daclatasvir er et substrat af CYP3A4 isoenzym, derfor kan moderate og stærke inducenter af CYP3A4 isoenzym reducere niveauet af daclatasvir i plasma og den terapeutiske virkning af daclatasvir. Sterke hæmmere af isoenzym CYP3A4 kan øge serumkoncentrationen af daclatasvir. Daclatasvir er også et substrat for transport P-glycoprotein (P-gp), men den kombinerede anvendelse af midler, der kun påvirker P-gp's egenskaber (uden samtidig påvirkning af CYP3A-isoenzymet), er ikke tilstrækkeligt til at opnå en klinisk signifikant effekt på koncentrationen af daclatasvir i plasma.
Daclatasvir er en hæmmer af P-gp, et organisk aniontransportpolypeptid (TPOA) 1B1 og 1B3 og brystcancerresistensprotein (BCRP). Brug af lægemidlet Daclatasvir kan øge de systemiske virkninger af lægemidler, som er substrater af P-glycoprotein eller et transportpolypeptid af organiske anioner 1B1 / 1B3 eller BCRP, som kan øge eller forlænge deres terapeutiske virkning og øge bivirkninger. Der skal udvises forsigtighed ved anvendelse af daclatasvir og substrater af disse isoenzymer / bærere sammen, især i tilfælde af et smalt terapeutisk område af sidstnævnte.
Lægemidler, hvis anvendelse i forbindelse med lægemidlet Daclatasvir er kontraindiceret:
- Antiepileptiske lægemidler (carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin)
- Antibakterielle midler (Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin)
- Glukokortikosteroider (Dexamethason)
- Herbal remedies (Forberedelser af Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Ændringer i dosis af asunaprevir er ikke påkrævet.
Ændringer i dosen af daclatasvir, peginterferon alfa eller ribavirin er ikke påkrævet.
Ændringer i dosen af daclatasvir og simeprevir er ikke påkrævet.
Ændringer i dosen af daclatasvir og sofosbuvir er ikke påkrævet.
Daclatasvir dosis bør reduceres til 30 mg 1 gang om dagen med samtidig anvendelse af atazanavir / ritonavir eller andre stærke hæmmere af CYP3A4 isoenzymet.
Daclatasvir dosis bør reduceres til 30 mg 1 gang dagligt under samtidig brug af boceprevir eller andre stærke hæmmere af CYP3A4 isoenzymet.
Ændring af dosis af daclatasvir og nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) er ikke påkrævet.
Daclatasvir dosis bør øges til 90 mg 1 gang dagligt ved samtidig brug af efavirenz eller andre moderate inducere af CYP3A4 isoenzymet.
På grund af utilstrækkelige data anbefales den fælles anvendelse af lægemidlet Daclatasvir og etravirin eller nevirapin ikke.
Ændring af dosis af daclatasvir og rilpivirin er ikke påkrævet.
Ændring af dosis af daclatasvir og integrasehæmmere er ikke påkrævet.
Ændring af dosen af daclatasvir og enfuvirtid er ikke nødvendig.
Ændring af dosis af daclatasvir og maraviroc er ikke påkrævet.
Daclatasvir dosis bør reduceres til 30 mg 1 gang dagligt ved samtidig brug af cobicistat eller andre stærke hæmmere af CYP3A4 isoenzymet.
Daclatasvir dosis skal sandsynligvis reduceres til 30 mg 1 gang dagligt ved samtidig brug af clarithromycin, telithromycin eller andre stærke hæmmere af CYP3A4 isoenzymet.
Den kombinerede anvendelse af lægemidlet Daclatasvir og erythromycin kan føre til en stigning i koncentrationen af daclatasvir.
Ændringer i dosen af daclatasvir og azithromycin eller ciprofloxacin er ikke påkrævet.
Det anbefales, at nøje overvågning af brugsikkerheden i begyndelsen af anvendelsen af Daclatasvir regimens hos patienter, der tager dabigatran etexilat eller andre P-gp substrater med et smalt terapeutisk interval.
Ændringer i dosen af daclatasvir og warfarin er ikke påkrævet.
Ændringer i dosen af daclatasvir og escitalopram er ikke påkrævet.
Daclatasvir dosis bør reduceres til 30 mg 1 gang dagligt ved samtidig brug af ketoconazol eller andre stærke hæmmere af CYP3A4 isoenzymet.
Suppression af P-gp ved daclatasvir Digoxin og andre P-gp-substrater med et smalt terapeutisk interval bør anvendes med forsigtighed, når det anvendes sammen med daclatasvir. Det er nødvendigt at ordinere den laveste dosis digoxin og overvåge niveauet af digoxin i blodplasmaet. For at opnå den ønskede terapeutiske effekt bør dosititrering anvendes.
Anvendelsen af lægemidlet Daclatasvir sammen med blokering af "langsomme" calciumkanaler kan føre til en forøgelse af koncentrationen af daclatasvir i blodplasmaet. Sådanne kombinationer skal anvendes med forsigtighed.
Brug af lægemidlet Daclatasvir sammen med lægemidlet verapamil kan medføre en forøgelse af koncentrationen af daclatasvir i blodplasmaet. Sådanne kombinationer skal anvendes med forsigtighed.
Ændringer i dosen af daclatasvir og cyclosporin er ikke påkrævet.
Ændringer i dosen af daclatasvir og immunosuppressiva er ikke påkrævet.
Der skal udvises forsigtighed ved brug af Daclatasvir og Rosuvastatin eller andre OATP1B1, OATP1B3 og BCRP substrater. En stigning i plasmakoncentrationen af statiner forventes på grund af hæmning af OATP1B1 og / eller BCRP med daclatasvir.
Ændringer i dosen af daclatasvir og buprenorphin er ikke påkrævet.
Analoger af lægemidlet Daclatasvir
Strukturelle analoger af det aktive stof:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analoger om den terapeutiske effekt (midler til behandling af kronisk hepatitis C):
- Algeron;
- Altevir;
- ALFARON;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Layfferon;
- Ledipasvir;
- Moliksan;
- neovir;
- Pegasys;
- peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Meduns Ribavirin;
- ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Tsikloferon.
Natdak med Daclatasvir til hepatitis C
Natdak er et lægemiddel, der indeholder den aktive komponent Daclatasvir og bruges til behandling af hepatitis C. Denne artikel indeholder oplysninger om brugsvejledningen til dette lægemiddel, indikationer og kontraindikationer til brugen heraf, beskriver mulige bivirkninger, vurderinger af læger og patienter om dette værktøj, pris, hvor du kan købe stoffet.
Daclatasvir som en bestanddel af lægemidlet Nathak
Daclatasvir blokerer multiplikationen af HCV-viruset og dets spredning fra de berørte leverceller i hele kroppen, hvilket forhindrer skade på sunde celler. Denne egenskab tillader brug af lægemidler med Daclatasvir til behandling af hepatitis C. Ud over de originale antivirale lægemidler anvendes også generiske midler, hvis omkostninger er meget lavere.
Gå til leverandørens hjemmeside
Pris og hvor du kan købe Daclatasvir
Prisen, hvor du kan købe Daclatasvir, afhænger af producenten af de lægemidler, som den er medtaget i. Optimal i pris og kvalitet er de indiske lægemidler Daclatasvir.
Du kan købe denne komponent som en del af Natdac-forberedelsen, eller separat. En pakning indeholder 28 tabletter på 60 mg. For et minimumsbehandling er 80 tabletter påkrævet. Du kan købe medicin på et apotek eller på den officielle hjemmeside, som leverer den direkte fra Indien. For at gøre dette skal du først bestille Daclatasvir.
Ofte ordineres Daclatasvir sammen med Sofosbuvir. Efter at have gennemført ansøgningen på webstedet kontaktes lederen med køberen for at afklare detaljerne i forsendelsen. Leveringen udføres i overensstemmelse med transportens normer: stoffet er forseglet i en termisk emballage for at bevare dets egenskaber. Dette er en 100% garanti for, at kunden vil modtage et kvalitetsprodukt.
Hvor meget er Daclatasvir
Som det fremgår af bordet, koster Daclatasvir til 1 pakke med 28 tabletter afhængigt af producenten, prisen på det originale lægemiddel er højere end generikerne.
Priser Sofosbuvir
- Moskva - 7 600 s.
- St. Petersborg - 7 600 s.
- Krasnoyarsk - 7 600 s.
- Samara - 7 600 s.
- Ukraine, Kiev - 3 150 UAH.
- Ukraine, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Hviderusland, Minsk - 215 hvid. gnide.
- Indien - $ 370
At kende prisen på 1 pakke er let at beregne de nødvendige midler til hele behandlingsforløbet (minimumsvarigheden af at tage pillerne er 80 dage, ifølge indikationer kan behandlingsvarigheden øges).
Gå til leverandørens hjemmeside
Læger anmeldelser om Daclatasvir
Anmeldelser af læger, der har ordineret dette lægemiddel til deres patienter, taler om effektiviteten af behandlingen med Daclatasvir.
Jeg har arbejdet i afdelingen for smitsomme sygdomme i hepatitisafdelingen i over 20 år. Den bedste effekt i kampen mod hepatitis C kan opnås ved behandling med Daclatasvir sammen med Sofosbuvir. Denne kombination af lægemidler er optimal med et minimum af bivirkninger. Ved hjælp af en sådan behandlingsordning er det muligt at forbedre patienternes livskvalitet og forsinke udviklingen af alvorlige komplikationer af hepatitis C, såsom levercirrhose, ascites.
Galina Timofeevna, læge-specialist inden for virussygdomme
Daclatasvir 60 mg - et effektivt antiviralt lægemiddel, der anvendes til behandling af hepatitis C. Prisen på lægemidlet afhænger af sammensætningen (kombinerede midler er dyrere) og oprindelseslandet. Den mest budgetmæssige løsning er lægemidler fremstillet i Indien. En af dem er Natdac Daclatasvir. Efter at have taget dette lægemiddel, ophører HCV-viruset med at blive detekteret ved blodprøver. Det er bedre end nogen anmeldelser bekræfter værktøjets effektivitet. Under behandlingen er det nødvendigt at nøje følge instruktionerne til brug og anbefalinger fra specialister.
Olga Adamovna, hepatolog (terapeut)
Patientanmeldelser af Daclatasvir
Anmeldelser af patienter, der har behandlet Daclatasvir, bekræfter lægemidlets høje antivirale aktivitet. Lad os blive bekendt med nogle af dem.
I ungdommen tænker du ofte ikke på konsekvenserne, du begynder at tænke med hovedet først efter tordenklumpen. Efter hæren kom jeg ind i stofmisbrugere. Jeg troede, at intet dårligt ville ske, hvis jeg injicerede sammen med alle et par gange. Et år senere, mens jeg gennemgik lægeundersøgelse på klinikken, lærte jeg, at jeg havde kontraheret hepatitis C. Lange rejser til læger og hospitaler begyndte. Efter injektionerne steg hver gang det var frygteligt, temperaturen stod, og der opstod resistens overfor interferon.
Jeg blev overført til tabletter indeholdende Daclatasvir. Først var jeg mistænksom over for den nye aftale, men efter at have læst anmeldelser af andre patienter, der allerede havde behandlet med dette stof, indså jeg, at det er det, jeg har brug for nu. Tolerancen for tabletter er meget bedre end injektioner med interferon. Til optagelse kræver behandling ikke indlæggelse. Snart bliver jeg testet igen. Jeg håber virkelig, at indholdet af viruset i blodet vil falde under indflydelse af terapi.
Oleg, 38, Voronezh
Da jeg fik hepatitis C, blev jeg ordineret Daclatasvir. I instruktionerne læser jeg, at stoffet har en antiviral virkning, det vil sige det påvirker selve årsagen til sygdommen. Før og efter kurset tog lægemidlet, blev jeg undersøgt for at bestemme niveauet af virussen i blodet. I forsøg efter behandling faldt mængden af virus med 5 gange. Jeg er meget tilfreds med dette resultat.
Elena, 25 år gammel, St. Petersborg
Jeg blev optaget på hepatitlokalet; Daclatasvir tabletter blev ordineret. Jeg begyndte at søge på internettet for prisen på medicin. Som det viste sig, kostede de laveste indiske lægemidler med Daclatasvir: dette er Natdac, Hepcinat. Efter at have hørt en læge, lærte jeg om den høje effektivitet af disse produkter. Omkostningerne ved behandlingskursen kostede mig meget mindre end for de patienter, der besluttede at købe det originale lægemiddel. De tests, jeg gav før og efter behandlingsforløbet, bekræftede endnu engang effekten af disse lægemidler.
Sergey, 30 år gammel, Moskva
Instruktioner til brug Daclatasvir
Instruktionerne for brug af Daclatasvir er detaljerede indikationer og kontraindikationer for optagelse, regler og varighed af behandlingen, dets sammensætning er angivet.
I pakken med den originale Natdac medicin skal instruktionen på russisk gå. Ansøgningsregler er også angivet på den officielle hjemmeside. Et af de mest effektive og fælles behandlingsregimer: Daclatasvir og Sofosbuvir.
Efter denne instruktion tages stoffet pr. Os - oralt uden slibning med en lille mængde væske. Den daglige dosis er ikke opdelt, den forbruges straks - ad gangen. Du skal tage medicinen samtidig, under eller efter et måltid.
Daglig dosis - 60 mg, dens overskud er ikke tilladt. Hvis patienten ikke er sikker på om han drak piller eller ej, så er det bedre at springe over metoden end at bruge dobbelt så meget som lægemidlet. I nogle tilfælde er en reduktion i dosering mulig. Ældre alder er ikke en indikation for dosisreduktion. Varigheden af hepatitisbehandling bestemmes af lægen, i gennemsnit er det 3-6 måneder.
Kontraindikationer
Inden behandlingen med hepatitis A påbegyndes, bør patienten informere lægen om tilstedeværelsen af kontraindikationer.
Modtagelse Daklatasvira kontraindiceret i følgende tilfælde:
- Alderen er yngre end 18 år, da der ikke blev undersøgt sikkerheden ved brugen af dette middel hos patienterne i denne gruppe.
- Overfølsomhed over for lægemidlets komponenter, herunder lactose.
- Bære en baby og amme. Påvist, at stoffets aktive stof er i stand til at trænge ind i modermælken.
For behandlingsperioden og i en måned efter opsigelsen skal ægtefællerne beskyttes mod undfangelse for at forhindre eventuelle negative virkninger af stoffet på fosteret.
Bivirkninger
Hyppigheden af bivirkninger af Daclatasvir afhænger af kombinationen, hvilket betyder at den tages.
Modtagelse sammen med Sofosbuvir kan føre til følgende fænomener:
- hovedpine, svaghed, utilpashed - observeret i 10% af tilfældene
- gastrointestinale lidelser (diarré, forstoppelse);
- smerter i leddene, musklerne;
- tør hud;
- søvnforstyrrelse, irritabilitet, psyko-følelsesmæssig labilitet;
- anæmi.
Virkningen af Daclatasvir på kroppen
Daclatasvir hæmmer det ikke-strukturelle protein NS5A, hæmmer virusets vitale processer som replikation og samling. Dette forklarer lægemidlets høje antivirale aktivitet. Værktøjet er effektivt til behandling af hepatitis C af enhver genotype.
Daclatasvir er en del af lægemidlet Natdac. Det mest effektive er dets anvendelse i kombination med Sofosbuvir, Ribavirin. En sådan kombination gør det muligt at reducere indholdet af HCV-viruset i kroppen, selv med former, der er resistente overfor interferonvirkningen. I løbet af behandlingen er det nødvendigt at gøre sig bekendt med instruktionerne for stoffet og nøje følge det.
struktur
Sammensætningen af lægemidlet Daclatasvir indbefatter 60 mg af det aktive stof, overtrukket. Det giver antiviral virkning. Hver tablet indeholder hjælpekomponenter: siliciumdioxid, magnesiumstearat, cellulose, natriumkroscarmelose. Der er kombinationskompositioner indeholdende andre ingredienser ud over Daclatasvir.
analoger
Den oprindelige Daclatasvir blev opfundet i Amerika. Ulempen ved lægemidlet var dens høje omkostninger. Nu er der analoger, der er ens i sammensætning og virkninger. Deres pris er meget lavere, og effektiviteten er sammenlignelig med originalen. Generika, der indeholder Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. De kaldes også strukturelle analoger.
Et andet antiviralt lægemiddel, der anvendes til behandling af hepatitis i Rusland, er Sofosbuvir. Hans modstykke er det indiske stof Sovaldi.
Til behandling af hepatitis B anvendes ribavirin, ledispavir, interferon. I moderne lægemidler anvendes en kombination af disse komponenter. Disse er Ledifos, der indeholder Sofosbuvir og Ledispavir; Hepcinat bestående af Sofosbuvir og Daclatasvir.
Antivirale midler, der anvendes til behandling af hepatitis, men ikke Daclatasvir, men andre komponenter, kaldes modparter til terapeutiske virkninger.
Instruktioner daclatasvir på russisk
Sofosbuvir - instruktioner til effektiv brug af lægemidlet
De vigtigste fordele ved anvendelse af sofosbuvir er høj effektivitet - omkring 97%, såvel som fraværet af bivirkninger. Overholdelse af instruktionerne - nøglen til succes i behandlingsforløbet!
Sofosbuvir, i modsætning til tredje generationens lægemidler - interferon, virker direkte på selve virussen og ændrer ikke blodets kemiske sammensætning.
Lægemidlet er tilgængeligt i piller. I en bank indeholder 28 stk. Det er vigtigt at tage en tablet hver dag på samme tid. Intervallet mellem doserne skal være 24 timer. Varigheden af sofosbuvir er 12 eller 24 uger, afhængigt af graden af leverskader (fibrose). På tidspunktet for behandlingen bør grapefrugt, mælkestempel, St. John's wort, rifampicin og antidepressiva, phenobarbital (Corvalol osv.) Udelukkes. Medikamenter, der påvirker absorptionen af stoffer i maven, skal overføres 2-4 timer senere efter behandlingen. I løbet af dagen skal du drikke mindst 2 liter rent vand. Te og sodavand osv. ikke inkluderet i disse 2 liter. Vand er nødvendigt for at reducere forgiftningen af kroppen ved hjælp af nedbrydningsprodukterne af virus og lægemidler. Sofosbuvir og daclatasvir bør anvendes samtidigt med mad og derved lindre maven. Tabletter er meget bittere, så det er bedre ikke at tygge dem. Det er også umuligt at drikke dem med mælk. Vask med rigeligt vand.
Sovaldi (Sovaldi) instruktioner til brug
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
Farmakodynamik. Handlingsmekanisme
ANTI-VIRUS AKTIVITET
I undersøgelser, der anvender HCV replikoner, er de effektive koncentration (EC50) værdier af sofosbuvir versus fuld længde replikoner af genotyper 1a, 1b. 2a og 4a Under udgjorde 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 og 0,04 mol henholdsvis og EC50-værdier mod sofosbuvir kimære replikons af genotype 1b, bærersekvensen NS5Biz genotyper 2b, 5a eller 6a, udgjorde 0,014 - 0,015 μmol. Den gennemsnitlige EC50 ± SD phosphofubir til kimære replikoner, der bærer NS5B-sekvenserne fra kliniske isolater, var 0,068 ± 0,024 μmol for genotype laa; 0,11 ± 0,029 μmol for genotype 1b; 0,035 ± 0,018 μmol for genotype 2 og 0,085 ± 0,034 μmol for genotype Za.
Den invitro-antivirale aktivitet af sofosbuvir med hensyn til mindre hyppigt forekommende genotyper 4, 5 og 6 lignede den med hensyn til genotyperne 1, 2 og 3. Ingen signifikant ændring blev observeret i den antivirale aktivitet af sofosbuvir i nærvær af 40% humant serum.
Cellekulturresistens
Reduceret følsomhed overfor sofosbuvir var forbundet med den primære mutation S282T i NS5B i alle de studerede genotyper af HCV replikoner (Ib, 2a, 2b, Za, 4a, 5a og 6a). Site-directed mutagenese bekræftede, at S282T-mutationen i replikoner af 8 genotyper var ansvarlig for at reducere følsomheden over for sofosbuvir med en faktor 2-18 og reducere virusets replikationsevne med 89-99% sammenlignet med den tilsvarende vildtype-virus.
Rekombinant NS5B-polymerase fra genotyperne 1b, 2a, Za og 4a, der udtrykker S282T-substitutionen, viste reduceret følsomhed over for den sofosbuvirs aktive metabolit (GS-461203) sammenlignet med lignende vildtype-polymeraser.
I kliniske undersøgelser
Af de 991 patienter, der fik sofosbuvir som led i kliniske undersøgelser (CI), blev 226 patienter udvalgt til resistensanalyse på grund af virologisk svigt eller tidlig ophør af studiemedicin og HCV RNA-koncentration> 1.000 IE / ml.
Sammenligning med basislinjen blev estimeret til 225 af 226 patienter for sekvensændringer i NS5B, og dyb sekventeringsdata (analyse tærskel 1%) blev opnået fra 221 af disse patienter. Mutationen S282T, som er ansvarlig for resistens over for sofosbuvir, blev ikke påvist i en af disse patienter ved enten den dybe sekventeringsmetode eller populationssekventering. Mutation S282Tv NS5B blev påvist hos en enkelt patient, der fik monoterapi med Sovaldi. S282T-mutationen vendte tilbage til vildtype i løbet af de næste 8 uger, og 12 uger efter ophør af terapi blev ikke bestemt ved dyb sekventering.
To NS5B mutation L159Fi V321A, blev identificeret i prøverne af adskillige patienter med genotype 3 HCV tilbagefald i perioden efter ophør af behandlingen indtil de kliniske forsøg. Der blev ikke fundet ændringer i fænotypisk følsomhed overfor sofosbuvir eller ribavirin i isolaterne af patienter med sådanne mutationer. Derudover blev S282R- og L320F-mutationer bestemt ved dyb sekventering under behandling hos en patient med et delvis respons på terapi før transplantation.
Den kliniske relevans af disse data er ukendt. Virkning af oprindelige HCV polymorfier på behandlingseffekt Ved at analysere polymorfismer indledende indflydelse på resultatet af behandlingen var der ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af enhver kilde NS5BVGS udførelsesform (S282T mutation) og behandlingseffektivitet.
krydsresistens
HCV-replikoner, der udtrykker S282T-mutationen, der er ansvarlig for resistens over for sofosbuvir. var fuldstændig modtagelige for andre klasser af hepatitis C-lægemidler. Sofosbuvir forblev aktiv mod virus med L159F- og L320F-mutationer i NS5B-polymerasegenet associeret med resistens over for andre nukleosidinhibitorer. Sofosbuvir bevarede sin aktivitet fuldt ud mod mutationer forbundet med resistens over for andre direktevirkende antivirale lægemidler med forskellige virkningsmekanismer, såsom NS5B-polymerasehæmmere, NS3-proteasehæmmere og NS5A-inhibitorer, der ikke er nucleosid.
Effekten af sofosbuvir blev vurderet i fem undersøgelser, der involverede 1568 patienter i alderen 19 til 77 år med kronisk hepatitis C (CHC) forårsaget af genotype vira 1 til 6.
børn
Farmakokinetik
INTAKE
Efter oral administration blev sofosbuvir hurtigt absorberet, og dets maksimale koncentration (Cmax) i blodplasmaet blev nået på 0,5-2 h, uanset størrelsen af den dosis, der blev taget. Cmax inaktiv metabolitten (GS-331007) i blodplasmaet blev nået 2-4 timer efter at have taget lægemidlet.
Ved at analysere resultaterne af de farmakokinetiske data for patienter med HCV-genotyper 1-6, værdierne af arealet under kurven "koncentration-tid» (AUC0-24) sofosbuvir og inaktive metabolitter (GS-331.007) i ligevægtstilstanden var lig til 1010 ng * time / ml og 7200 ng * h / ml. Sammenlignet med raske frivillige, var AUC0-24 for sofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007) hos patienter med kronisk hepatitis C 57% højere og henholdsvis 39% lavere.
Ved at tage en enkelt dosis sofosbuvir med en standardiseret, fedtfattig diæt nedsatte absorptionshastigheden for sofosbuvir. Fuldstændigheden af absorptionen af sofosbuvir steg med ca. 1,8 gange, med en lille effekt på Сmax. At spise fedtfattige fødevarer påvirker ikke eksponeringen af den inaktive metabolitten (GS-331007).
DISTRIBUTION
Sofosbuvir er ikke et substrat af levertransportører, herunder et aniontransporterende polypeptid (OATP) 1B1 eller 1B3. Underkastet aktiv sekretion af renale tubuli, inaktive metabolit (GS-331.007) hverken er et substrat eller en inhibitor af renal transportør indbefatter en bærer organisk anion (OAT) 1 eller 3 eller vektoren ifølge organiske kationer (TPO) 2-proteiner multilægemiddelresistens (MRP2), glycoprotein P, brystcancerresistensprotein (BCRP) eller MATE1 overføringsprotein.
Ca. 85% af sofosbuvir binder til humane plasmaproteiner (ex vivo data), og bindingen afhænger ikke af koncentrationen af lægemidlet i intervallet 1-20 μg / ml. Den inaktive metabolitten (GS-331007) er minimalt bundet til humane plasmaproteiner. Efter en enkeltdosis på 400 mg [14C] -sofosbuvir af sunde frivillige er forholdet 14C radioaktivitet i blodet / plasmaet ca. 0,7.
Metabolisme
Sofosbuvir metaboliseres i leveren i stor udstrækning for at danne en farmakologisk aktiv nukleosid (uridin) triphosphatanalog (GS-461203). Metabolisk aktivering vej involverer seriel carboxylesterase hydrolyse molekyle cathepsin A (catA) eller carboxylesterase 1 (CES1) og spaltning af phosphoramidat nukleotidbindende protein 1 med histidin triader (H1NT1) efterfulgt af phosphorylering af pyrimidinnucleotidbiosyntese.
Dephosphorylering fører til dannelsen af den inaktive nukleosid (> 90%) metabolit, som ikke kan være helt refosforilirovan, og har ingen aktivitet mod HCV i vitro.Sofosubvir og inaktive metabolit (GS-331.007) er hverken substrater eller inhibitorer af UGT1A1 eller isoenzym cytochrom CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Efter en enkelt oral indgivelse af 400 mg af [14C] -sofosbuvira, systemiske eksponering sofosbuvir og inaktive metabolitter (GS-331.007) var ca. 4% og> 90% af henholdsvis den systemiske eksponering af materialet er forbundet med lægemidlet (sum AUCsofosbuvira og dets metabolitter korrektion af molekylvægt).
avl
Efter en enkelt oral administration af 400 mg af [14C] -sofosbuvira betyde total udskillelse af den radioaktive dosis var over 92%, med omkring 80%, 14% og 2,5% udskilles af nyrerne, tarme og lunger henholdsvis. Størstedelen af dosis af sofosbuvir udskilt af nyrerne var den inaktive metabolitten (GS-331007) (78%), mens 3,5% udskilles som sofosbuvir. Disse data indikerer, at renal clearance er hovedruten for eliminering af den inaktive metabolitten (GS-331007) med overvejende aktiv sekretion. Den gennemsnitlige halveringstid for sofosbuvir og den inaktive metabolitten (GS-331007) er henholdsvis 0,4 og 27 timer.
Det er blevet fastslået, at sofosbuvir i doser fra 200 mg til 400 mg AUCofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007), når den tages i tom mave, er næsten proportional med dosis.
Farmakokinetik i særlige patientgrupper
børn
De farmakokinetiske parametre for sofosbuvir og en inaktiv metabolit (GS-331007) hos børn er ikke blevet fastslået.
Ældre patienter
Hos patienter med kronisk hepatitis C blev det påvist, at alderen i alderen fra 19 til 75 år ikke havde klinisk signifikant effekt på eksponeringen af sofosbuvir og den inaktive metabolit (GS-331007). Inden for rammerne af CI var svarsfrekvensen hos patienter i alderen 65 år og ældre og hos unge patienter ens.
Køn og race
Der er ingen klinisk signifikante forskelle i de farmakokinetiske parametre for sofosbuvir og inaktive metabolitter afhængigt af køn og race hos patienterne. Nyresvigt Sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance, CK,> 80 ml / min), der ikke var inficeret med HCV, mild, moderat og alvorlig sværhedsgrad af nyresvigt, var AUCo-infofosbuvir henholdsvis højere med 61%, 107% og 171%, var aAUCoinf inaktiv metabolitten (GS-331007) højere henholdsvis 55%, 88% og 451%.
Hos patienter med kronisk nyresvigt (CRF) sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion var AUCo-infofosbuvir 28% højere, hvis sofosbuvir blev taget 1 time før hæmodialysesessionen og 60% højere, hvis sofosbuvir blev taget 1 time efter hæmodialyse Den AUCo-inf inaktive metabolitten (GS-331007) hos patienter med kronisk nyresvigt var umuligt at bestemme pålideligt.
Dataene viser dog mindst en 10 gange og 20 gange stigning i eksponeringen af en inaktiv metabolit (GS-331007) hos patienter med CRF, når man tager sofosbuvir 1 time før en hæmodialysesession eller når man tager sofosbuvir 1 time efter en hæmodialysesession sammenlignet med patienterne med normal nyrefunktion. Den vigtigste inaktive metabolitten (GS-331007) kan effektivt fjernes ved hæmodialyse (clearance er ca. 53%).
Efter en 4-timers hæmodialysesession udskilles ca. 18% af den accepterede dosis af lægemidlet. Patienter med mild til moderat nyreinsufficiens behøver ikke at ændre dosis af lægemidlet. Sikkerheden af sofosbuvir er ikke blevet vurderet hos patienter med svær nyreinsufficiens og hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (se afsnittene "Dosering og indgift" og "Kontraindikationer").