Ny Hepatitis C Cure

WHO officielle statistikker hævder, at mindst 150 millioner mennesker er bærere af hepatitis C-viruset (HCV-infektion). Blandt dem dør 300.000 mennesker hvert år på grund af leversvigt forårsaget af viral belastning. I Rusland er statistikken over antallet af inficerede "flyder" på grund af manglen på pålidelige data. Eksperter mener imidlertid, at epidemiologi i Den Russiske Føderation er omkring 5-7 millioner smittede, hvilket svarer til 2,5% af landets samlede befolkning.

"Fri" behandling i Den Russiske Føderation

I dag er den eneste behandling for hepatitis C interferonforløbet, muligvis i kombination med Ribavirin, selv om det har været klinisk bevist, at dets effektivitet ikke overstiger 40%. Derudover kan den ikke kaldes bredt tilgængelig, da der er behov for et kursus på 12-36 måneder, hvorom omkostningerne varierer fra henholdsvis 0,5 til 1 million rubler. I gennemsnit koster behandlingen af ​​en patient 840 tusinde rubler.

I den forbindelse gennemfører Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation særlige programmer for den såkaldte fri behandling. Fra 2007 til 2009 I forskellige regioner i landet blev patienter, der lider af kronisk hepatitis C, finansieret. I virkeligheden fik kun 10% af patienterne i brug på grund af den enorme liste over bureaukratiske procedurer et gratis kursus. Og siden 2010 begyndte de gratis at behandle dem, der samtidig er inficeret med både HCV- og hiv-infektion. Således er flertallet af borgerne i Den Russiske Føderation faktisk ikke tilgængelig.

Det er rimeligt at sige, at der i august 2016 blev lanceret et risikodelingsprogram, som ledes af den største hepatolog ved Sundhedsministeriet, P.O. Bogomolov. Det særprægede af dette program er forandringen i farmaceutiske selskabers paradigme for handelsaktiviteter. Det vil sige, at lægemidler til patienter med hepatitis C vil blive indkøbt via en udskudt betaling. Desuden vil de fulde produktionsomkostninger kun blive betalt, hvis patienterne efter brug af narkotika bliver bedre.

Forhandlingerne er i gang på en lignende ordning for samarbejde med flere lægemiddelvirksomheder. Ifølge Bogomolov udtrykte ikke alene indenlandske, men også udenlandske producenter et ønske om at deltage i dette projekt. Specifikke mærker er dog endnu ikke navngivet, og det er endnu ikke kendt, hvilke bureaukratiske vanskeligheder folk skal have for at deltage i dette program.

Nye stoffer

Ikke kun den høje forekomst af infektion opfordrer forskere til at udvikle nye lægemidler, men også den lave effektivitet, høje omkostninger og mange bivirkninger, som er karakteristiske for klassisk terapi med interferon og ribavirin. Hovedfokus for forskning er udviklingen af ​​stoffer, som direkte ødelægger virussen og reducerer replikationen uden hepatotoksiske bivirkninger. En vigtig rolle er spillet ved undersøgelser af virusets molekylære struktur for at isolere de vigtigste DNA-fragmenter, der stimulerer udviklingen af ​​den patologiske proces.

I løbet af undersøgelsen blev inhibitorer af virale polymeraser og proteiner udviklet, hvilket viste en ret høj effektivitet. De fleste læger mener dog, at disse lægemidler ikke er uafhængige og kun er effektive, når de kombineres med interferon. Men nogle avancerede former for stoffer giver dig mulighed for at modificere antiviral terapi og opgive de hepatotoksiske aktive stoffer.

Hvis lægemiddelnavnet slutter med "-previr", hører det til gruppen af ​​virusproteasehæmmere, hvis "-buvir" - derefter til polymeraseinhibitorer, og hvis "-asvir" - derefter til NS5A-proteinhæmmere. Eksperimentelle lægemidler, især mikro-RNA-blokkere af virussen (Miravirsen), er inkluderet i en separat gruppe.

Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir

De første succesrige udviklinger inden for oprettelse af effektive lægemidler til HCV infektion var Telaprevir (Inviso) og Boceprevir medicin. Disse lægemiddelstyrede tiltag, der tilhører gruppen af ​​proteasehæmmere, blev udviklet i 2011. I tre år blev der gennemført kliniske forsøg i USA og Europa, hvilket resulterede i, at deres effektivitet blev oprettet.

Indtil fremkomsten af ​​Telaprevir og Boceprevir blev proteasehæmmeren BILN 206 udviklet i 2004. Undersøgelser har vist, at dette stof i to dage reducerede viral belastningen med 100-1000 gange. Lægemidlet blev dog ikke på salg på grund af dets høje kardiotoksicitet.

Nu er Telaprevir (kursus på 12 uger) og Boceprevir (24 ugers forløb) ordineret i form af en fælles tre-trinsbehandling, som tolereres temmelig godt af patienterne. Konceptet med tretrinsbehandling betyder samtidig modtagelse af Telaprevir eller Boceprevir, Interferon og Ribavirin. Af bivirkningerne er der måske en lille hud kløe og smagsforstyrrelser lidelse. Det blev bemærket, at effektiviteten af ​​disse lægemidler er signifikant øget fra 34% til 81%, hvis patienten tidligere har taget interferon og ribavirin. Men mens den gennemsnitlige effektivitet af disse stoffer kun er 60%.

Det er fastslået, at Telaprevir bidrager til akkumuleringen i kroppen af ​​resistente mutagene former af virussen. Selvom læger mener at de allerede er dannet under patogenesen af ​​hepatitis C. Antallet af mutagener er 0,2-2% af alle virale celler.

Mere interessant udvikling kan kaldes Narlaprevir - et stof skabt af russiske forskere i 2009. Umiddelbart efter syntesen af ​​et stabilt molekylært kompleks begyndte omfattende kliniske forsøg, og pålidelige resultater blev opnået i 2016. Det viste sig, at efter et seks måneders forløb blandt patienter med 1. genotype HCV-infektion blev et vedvarende virologisk respons registreret hos 89% primære patienter og hos 70% af dem, der allerede havde modtaget interferonbehandling. Disse resultater er af stor betydning, da behandlingen med Interferon + Ribavirin-regimen viste en positiv tendens hos henholdsvis 59% og 24% af patienterne.

Udviklingen af ​​Narlaprevir blev udført i samarbejde med Texas Institute of Liver og i alt 700 millioner rubler blev brugt på dette projekt, hvoraf 120 millioner var fra budgetmidler. Det blev annonceret om frigivelsen af ​​dette lægemiddel på et bredt marked, og producenten lovede at prisen ville være flere gange lavere end sine udenlandske kolleger. Der er tegn på, at det nu produceres på den yaroslavl-plante af narkotika og sælges under handelsnavnet Arlansa.

sofosbuvir

En anden retning blandt de nye lægemidler er Sofosbuvir, en nukleotidanalog, der sælges under handelsnavnet Sovaldi. Den er opført på listen over WHO's vigtigste lægemidler, men omkostningerne kan kaldes ublu for en almindelig person. Flere behandlinger med Sofosbuvir anvendes i øjeblikket:

Kliniske forsøg har vist, at brugen af ​​Sofosbuvir kan reducere interferonbehandlingstiden med 2-4 gange og reducere antallet af bivirkninger betydeligt.

De vigtigste produktionskræfter er lokaliseret i Indien, og her produceres Sofosbuvir under et dusin forskellige kommercielle navne. Samtidig er de i virkeligheden produceret i to fabrikker i forskellige byer, og der er ingen grundlæggende forskel mellem produktionsegenskaberne. Tabletterne fra det første firma eller fabrik (Hetero Laboratories Limited) har en lys gul farve med påskrifterne "S14" og "H" på siderne. Tabletterne i det andet selskab (Natco Pharma Limited) er lavet i brun farve og har påskriften "400". Det er hele forskellen, og deres sammensætning og princippet om farmakologisk virkning er den samme.

Vigtigst er det, at alle solgte Sofosbuvir-produkter er de samme tabletter fremstillet i Indien. De distribueres kun med forskellige navne og forskellige priser, med andre ord, dette er et marketingforløb for formidlere. Derfor giver det ingen mening at tage et dyrere stof, da det allerede er dyrt. Blandt de solgte generiske (højkvalitets modparter) kan du være opmærksom på Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir osv.

Sofosbuvir +...

Fra 2013 til nutiden forbliver Sofosbuvir en af ​​de vigtigste komponenter i interferonfri terapi. Derfor bruges den som det vigtigste aktive stof i kombination med andre lægemidler. Som et resultat af syntesen af ​​adskillige kemiske komponenter blev der fremstillet præparater med følgende kommercielle navne:

• Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - denne polymeraseinhibitor blev godkendt af FDA, der er ansvarlig for overvågning og kvalitet af amerikanske lægemidler, som et effektivt værktøj uden interferonbehandling til korrektion af patienter med enhver HCV-genotype. Mennesker uden cirrhose får et tre-måneders kursus, hvis effektivitet er 100% med 2., 4. og 6. genotyper, og også 98% med resten. Patienter med kompenseret cirrhose foreskrives et tre-måneders kursus, hvis effektivitet ifølge resultaterne af kliniske forsøg er 83%. Hvis du giver folk stoffet i 6 måneder, så opnås et vedvarende virologisk respons hos 86% af patienterne. De, der lider af det dekompenserede stadium af cirrose, viste et seks måneders forløb af Epclusa sammen med ribavirin, hvilket gjorde det muligt at helbrede 94% af patienterne. Det skal dog bemærkes, at omkostningerne ved stoffet i USA er $ 75.000;
• Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) er det tredje WHO-godkendte lægemiddel til behandling af kronisk hepatitis C, men den er kun effektiv med 1. genotype. Som et resultat af kliniske forsøg viste det sig, at effektiviteten af ​​Harvoni er den samme ved monoterapi og samtidig administration med ribavirin. En vedvarende virologisk effekt observeres hos 99% af patienterne med fibrotisk degeneration af leveren og hos 95% af patienter med cirrose. Indtil 2015 blev stoffet Sovaldi købt i Georgien til statsbehandlingsprogrammet, hvorunder 20 tusinde mennesker ud af 160 tusind trængsler faldt. I 2016 besluttede det georgiske sundhedsministerium at købe Harvoni, da et sådant behandlingsregime er lidt billigere og mere effektivt. Generics Hepcinat LP og Twinvir har en lignende virkning og virkning.

Spørgsmålet om rådigheden til at købe generik er nu åben. Dem, der modtager dyre behandling med originale lægemidler i Tyskland, Israel eller USA, hævder, at det kun kan hjælpe. Folk med en mere beskeden finansiel situation siger, at der ikke er behov for at betale for meget, fordi generikere også hjælper med at komme sig. Derfor er tvister kun løst økonomisk. Når alt kommer til alt, hvis et tre-måneders kursus Harvoni koster $ 50.000, koster det samme Twinvir $ 2100.

Men når man køber analoger er det meget vigtigt ikke at løbe ind i en falsk. Offentlig generisk produktion med en licenseret franchise er kun lokaliseret i Indien. Kvaliteten af ​​analoger produceret i Kina eller Egypten er stadig i tvivl.

Urimeligt høje priser på lægemidler som Harvoni, Telaprevir og andre producenter forklarer på denne måde: "Det er stadig billigere og sikrere end transplantation". Det vil sige, at en sådan omkostning er kommercielt konstrueret og uafhængig af de teknologiske vanskeligheder ved fremstilling af stoffer.

Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir

Ud over de kombinerede lægemidler, der består af Sofosbuvir, kan patienten tage stoffer separat, for eksempel Sofosbuvir med Daclatasvir eller Simeprevir. Kombinationen Sofosbuvir + Ledipasvir ses ikke længere som en kombination af to separate stoffer på grund af frigivelsen af ​​Harvoni og generika.

Hvad angår Daclatasvir og Simeprevir, blev begge udgivet i 2015 som et supplement til Sofosbuvir for at øge dets effektivitet. Tilstedeværelsen af ​​disse komponenter øgede imidlertid kun omkostningerne ved generel terapi med $ 66.000, og som følge heraf beløb den sig til $ 170.000 (i 2015, USA). Præference for en eller anden type terapi er givet afhængigt af patientens individuelle historie og aktuelle tilstand. Nu tilbyder læger sådanne behandlinger:

VICTRELIS ® (Boseprevir)

Pris: Omtrentlig pris i begyndelsen af ​​2013 er 4000 $ pr. Pakke (månedlig sats).

Ingredienser:

aktiv ingrediens: boceprivir;
1 kapsel indeholder 200 mg boceprevir
mikrokrystallinsk cellulose, lactose, prægelatiniseret stivelse, natriumcroscarmellose, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat.
Kapsel: låget indeholder jernoxidrødt (E 172), jernoxidgult (E 172), titandioxid, gelatinehus: indeholder jernoxidgult (E 172), titandioxid, gelatine.

Doseringsformular
Kapsler.

Farmakoterapeutisk gruppe
Antivirale midler til systemisk brug. Proteaseinhibitorer.

ATC-kode J05A E12.

Kliniske egenskaber.

Indikationer for brug

VICTRELIS ® (Boceprevir) er indiceret til behandling af kronisk hepatitis C i kombination med peginterferon alfa og ribavirin hos voksne patienter (18 år og ældre) med den første genotype af viruset og kompenseret leversygdom, herunder levercirrhose, der ikke tidligere har modtaget behandling eller dem, der ikke har svarede på tidligere interferon- og ribavirinbehandling. VICTRELIS ® bør ikke anvendes som monoterapi, men kun i kombination med peginterferon alfa og ribavirin.

• følsomhed over for det aktive stof eller til ethvert hjælpestof i lægemidlet.

• Kombineret anvendelse med lægemidler, hvis clearance afhænger stort set af CYP3A4 / 5 og med høj koncentration i plasmaet, der binder tunge og / eller livstruende fænomener: midazolam og triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, tyrosinkinasehæmmere, simvastatin, lovastatin og ergotderivater.

Dosering og indgift.

Behandling med Viktrelis bør udføres af en læge med erfaring i behandling af hepatitis C.

VICTRELIS ® anvendes i kombination med peginterferon alfa og ribavirin. dosis

VICTRELIS ® er 800 mg (fire 200 mg kapsler) tre gange om dagen (hver 7-9 timer) med måltider. Doseringen kan være forskellig for forskellige patientgrupper, for eksempel patienter med levercirrhose.

Den maksimale dosis er 2400 mg.

At tage stoffet uden mad kan føre til et fald i dets effektivitet.

Ordningen med anvendelse af VICTRELIS ® som led i kombinationsbehandling hos patienter uden levercirrhose, som ikke tidligere havde modtaget behandling, svarede delvist eller relapsed under den tidligere behandling med interferon og ribavirin.

• Indledning af behandling med peginterferon alfa og ribavirin i 4 uger (uger 1-4 af behandlingen).

• Tilsætning af VICTRELIS ® 800 mg (fire kapsler 200 mg) tre gange om dagen (hver 7-9 timer)

peginterferon alfa- og ribavirinbehandling efter 4 ugers behandling. Baseret på patientens respons på behandling (forsvinden af ​​HCV-RNA og den 8., 12. og 24. behandlingsuge) bestemmes varigheden af ​​behandlingen (se tabel 1).

Tabel 1. Bestemmelse af behandlingens varighed

Hvis patientens HCV-RNA-niveau i uge 12 er større end eller lig med 100 IE / ml eller detekteres i uge 24, skal behandlingen være afsluttet.

Plasma HCV-RNA-niveauet måles ved hjælp af en Roche COBAS ® TaqMan ® analysator.

med en lavere kvantifikationsgrænse på 25 IE / ml.

Alle patienter med cirrose og patienter med nulrespons

Den anbefalede varighed af behandling er 48 uger: 4 ugers behandling med peginterferon alfa og ribavirin + 44 ugers behandling med peginterferon alfa, ribavirin og Victrelos (se reglerne for stopbehandling, tabel 1). Peginterferon alfa, ribavirin og Victreis-terapi efter de første 4 ugers behandling med peginterferon alfa og ribavirin bør vare mindst 32 uger. Hvis risikoen for bivirkninger af Victralis øges (oftere - anæmi), og hvis patienten ikke tolererer terapi, er det nødvendigt at overveje muligheden for kun at modtage peginterferon alfa og ribavirin i de sidste 12 ugers behandling. Hvis en patient mangler en dosis og mindre end 2 timer forbliver til næste dosis, skal den dosis, der mangler, annulleres. Hvis patienten mangler en dosis og mere end 2 timer forbliver inden den næste dosis, skal den dosis, der mangler, tages sammen med måltider, og den normale dosis skal genoprettes.

Reduktion af dosen af ​​Victralis anbefales ikke. Hvis patienten har haft alvorlige bivirkninger forbundet med peginterferon alfa og / eller ribavirin, bør doserne af disse lægemidler reduceres (se vejledningen til medicinsk brug af disse lægemidler). Victralis bør ikke indgives, hvis peginterferon alfa og ribavirin ikke tages.

Særlige patientgrupper

Patienter med nedsat nyre- og / eller leverinsufficiens behøver ingen dosisjustering. Victrelos blev ikke undersøgt hos patienter med dekompenseret cirrose.

Fig. 1 Terapi hos tidligere ubehandlede voksne patienter uden cirrose

Fig. 2 Terapi hos voksne patienter, hvor tidligere behandling var ineffektiv

Fig.3. Terapi, bestemt af virologisk respons, hos nonresponders og alle patienter med cirrose

De mest almindelige bivirkninger på den kombinerede behandling med Viktralis og peginterferon alfa og ribavirin var svaghed, anæmi, kvalme, hovedpine. Den mest almindelige årsag til dosisreduktion var anæmi, hvilket var mere almindeligt hos patienter, der brugte Victralis i kombination med peginterferon alfa-2b og ribavirin, end hos dem, der tog peginterferon alfa-2b og ribavirin separat. Bivirkninger opført i tabel 2 kan klassificeres i følgende kategorier efter hyppighed: Meget ofte (≥ 1/10), ofte (≥ 1/100 til ® for frugtbarhed, som blev omvendt.

Undersøgelser af brugen af ​​Victrelos hos gravide kvinder er ikke blevet gennemført, så stoffet er kontraindiceret under graviditet. Kvinder i reproduktiv alder under brug af stoffet skal bruge effektive præventionsmidler.

Boceprevir udskilles i modermælk, derfor er det umuligt at udelukke risikoen for lægemidlets virkning på nyfødte og spædbørn. På grund af sandsynligheden for bivirkninger hos spædbørn bør amning stoppes før behandling.

Sikkerheden og effekten af ​​boceprevir hos børn er endnu ikke blevet fastslået.

Applikationsfunktioner

Peginterferon alfa- og ribavirinbehandling kan forårsage anæmi i den 4. uge af behandlingen. Tilsætningen af ​​dobbelt behandling med Viktralis er forbundet med et yderligere fald i hæmoglobinkoncentration op til 1 g / dl i den 8. uge. Således, inden behandlingen påbegyndes, i fjerde og 8. uge og i fremtiden er det nødvendigt at omhyggeligt overvåge blodprøven. Hvis serum hæmoglobinkoncentrationen er under 10 g / dl (eller 6,2 mmol / l), bør anæmi justeres.

Kontrol af dosisreduktion og / eller suspension af modtagelsen af ​​ribavirin findes i instruktionerne for ribavirin.

Tilsætningen af ​​Victreis-terapi kan også føre til neutropeni, hvis sværhedsgrad er større end ved brug af peginterferon alfa-2b og ribavirin. En større hyppighed af livstruende infektioner blev observeret hos Victreis end i kontrolgruppen. Kontrol af antallet af neutrofiler bør udføres i begyndelsen af ​​behandlingen og regelmæssigt under behandling. Hurtig vurdering og behandling af infektion anbefales.

Antallet af blodplader, når De tog VICTRELIS ®, havde også en tendens til at falde i forhold til patienter, der tog en dobbelt dosis af lægemidlet. Andre ændringer i laboratorieparametre relateret til en stigning i patienters blodtriglycerider, urinsyre og total cholesterol.

Den kombinerede anvendelse af peginterferon alfa-2a sammenlignet med peginterferon alfa-2b

Kombinationen af ​​Victralis og peginterferon alfa-2a var forbundet med en højere forekomst af neutropeni og infektioner.

Lægemidler indeholdende Drospirenone

Forsigtighed bør udvises hos patienter, der tager stoffer, der indeholder drospirenon, samt hos patienter, der tager kaliumsparende diuretika, på grund af forekomsten af ​​hyperkalæmi. For at forhindre dette er det nødvendigt at overveje anvendelsen af ​​andre præventionsmidler.

Ansøgning til patienter med nul respons

Baseret på data fra en retrospektiv analyse udført i uge 4 hos patienter, der tog peginterferon alfa-2b og ribavirin, sammenlignet med baseline, kan patienter med nulrespons have nogle positive reaktioner, når de tilsættes VICTRELIS ® terapi.

Monoterapi med HCV-proteasehæmmere

Baseret på resultaterne af kliniske undersøgelser er anvendelsen af ​​Victreis umulig uden kombinationsbehandling af hepatitis C-viruset gennem en høj sandsynlighed for at øge resistensen. Det vides ikke, hvilken virkning Victrelis-behandling vil have på aktiviteten af ​​HCV-proteasehæmmere, der introduceres derefter, herunder gentagen behandling med Vikrelis.

Anvendes til patienter med HIV-infektion

Sikkerheden og effekten af ​​Victralis som monoterapi og i kombination med peginterferon alfa og ribavirin til behandling af kronisk hepatitis C genotype 1 er ikke påvist hos patienter med HIV-infektion og HCV. Klinisk forskning pågår.

Anvendes til patienter med viral hepatitis B

Anvendes til patienter med organtransplantationer.

Anvendes til patienter med viral hepatitis C andre genotyper

Der er tegn på risikoen for forlængelse af QT-intervallet.

Anvendes til patienter med sjældne arvelige lidelser

Patienter med sjældne arvelige lidelser i form af galactoseintolerans, Lapp lactase mangel, glucose-galactose malabsorption bør ikke bruge dette lægemiddel.

Ældre patienter

Antallet af patienter over 65 år, der var med i VICTRELIS ® kliniske undersøgelser, var utilstrækkelig til at bestemme forskellen i dosering. Erfaringen viser, at der ikke er klinisk signifikant forskel mellem svar fra ældre og unge patienter.

Evnen til at påvirke reaktionshastigheden ved kørsel med motortransport eller andre mekanismer

Visse reaktioner ved anvendelse af Victelis i kombination med pegyleret interferon alfa og ribavirin kan påvirke reaktionshastigheden. Det enkelte respons på VICTRELIS ® i kombination med pegyleret interferon alfa og ribavirin kan variere. Patienter bør informeres om tilfælde af svaghed og svimmelhed (se "Bivirkninger"). For yderligere oplysninger om pegyleret interferon alfa og ribavirin, se de respektive instruktioner.

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktioner

Victrelos er en potent CYP3A4 / 5-hæmmer. Doser, der oprindeligt metaboliseres af CYP3A4 / 5, kan få større virkning, når De tager VICTRELIS ®, som kan forbedre eller forlænge terapeutiske virkninger og bivirkninger (se tabel 3). Victralis hæmmer ikke eller inducerer andre CYP450 enzymer. Lægemidlet metaboliseres delvist af CYP3A4 / 5-enzymet. Den kombinerede anvendelse af VICTRELIS ® med lægemidler, der inducerer eller hæmmer CYP3A4 / 5, kan forbedre eller svække Victres effekt.

Victelis i kombination med pegyleret interferon alfa og ribavirin er kontraindiceret, når de tages sammen med lægemidler, hvis clearance afhænger stort set af CYP3A4 / 5, og med forhøjede plasmakoncentrationer, der binder tunge og / eller livstruende tilstande, er disse: oral midazolam, amiodaron, astemizol, bepridil, pimozid, propafenon, quinidin og ergotderivater (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylmergonin).

Data for farmakokinetiske interaktioner

Lægemidler til terapeutiske formål

Interaktion *

Anbefalinger til lokal modtagelse

ketoconazol

(ketoconazol 400 mg 2 gange om dagen + Victreis 400 mg)

boceprevir AUC ↑ 131%

boceprevir C_max ↑ 41%

boceprevir C_min ikke anvendt

Kombinationen af ​​Victralis og ketoconazol (eller andre svampemidler) ordineres meget omhyggeligt.

Nukleosid Reverse Transcriptase Inhibitors

tenofovir

(Tenofovir 300 mg en gang dagligt + Victelis 800 mg 3 gange dagligt)

boceprevir AUC ↔ 8% **

boceprevir C_max ↔ 5%

boceprevir C_min ↔ 8%

Tenofovir AUC ↔ 5%

tenofovir C_max ↑ 32%

For Victralis og Tenofovir er dosisjustering ikke påkrævet.

Ikke-nukleosid indbefatter overforædling af transkriptaser

Efavirents

(efavirenz 600 mg en gang + viclis 800 mg 3 gange om dagen)

boceprevir AUC ↔ 19% **

boceprevir C_max ↔ 8%

boceprevir C_min ↓ 44%

efavirenz AUC 20%

efavirenz C_max ↔ 11%

Koncentrationen af ​​Victrelis i plasma før den næste dosis blev reduceret, når den blev taget sammen med efavirenz. Det kliniske resultat af dette fald er ikke blevet evalueret direkte.

ritonavir

(ritonavir 100 mg en gang + viclis 400 mg 3 gange om dagen)

boceprevir AUC ↔ 19%

boceprevir C_max ↓ 27%

boceprevir C_min ↔ 4%

Der er ingen data vedrørende anvendelsen af ​​ritonavir i kombination med proteasehæmmere. For Victralis og ritonavir er dosisjustering ikke påkrævet.

Drospirenon / Ethinyl Estradiol

(Drospirenon 3 mg én gang + ethinylestradiol 0,02 mg én gang + Victreis 800 mg 3 gange om dagen)

Drospirenon AUC ↑ 99%

Drospirenone C_max ↑ 57%

etinilestradiol AUC ↓ 24%

(Drospirenon er en CYP3A4 / 5 hæmmer)

Patienterne skal være forsigtige med forhold, der kan føre til hyperkalæmi eller patienter, der tager kaliumbesparende diuretika. Man bør overveje at bruge andre præventionsmidler.

Midazolam (oral)

(4 mg en gang oralt + vikrelis 800 mg 3 gange om dagen)

Midazolam AUC ↑ 430%

Midazolam C_max ↑ 177%

Kombineret anvendelse med Viktralis kontraindiceret

* Interaktion med Victrelis med andre lægemidler (ændring i det gennemsnitlige skøn over forholdet af Victreis i kombination med lægemidler taget samtidig / Victreis separat): ↓ - fald i den gennemsnitlige vurdering af forholdet på> 20% ↑ - stigning i det gennemsnitlige estimat for forholdet> 25%; ingen effekt (↔) - et fald i det gennemsnitlige estimat på forholdet ≤ 20% eller en stigning i det gennemsnitlige estimat på forholdet ≤ 25%.

‡ I et kohortestudie med kombinationsbehandling er området under koncentrations-tidskurven (AUC) 200 mg og 400 mg.

Farmakologiske egenskaber

Victrelos er en hæmmer af NS3 proteasen af ​​hepatitis C viruset (HCV). Kovalent, men binder tilbage til den aktive serin (Ser139) NS3 protease ved anvendelse af funktionelle gruppen (alfa) -ketoamid, der hæmmer viral replikation i værtsceller inficeret med HCV. Antiviral aktivitet i cellekultur i en biokemisk prøve evalueret den antivirale aktivitet af en relativt langsomt bindende Botsprevir-binding inhibitorer af NS3 proteasen i HCV replicon systemet. I en 72-timers cellekulturanalyse var de inhibitoriske koncentrationsværdier af IC50 og IC90 for boceprevir henholdsvis ca. 200 nM og 400 nM. Reduktion af mængden af ​​RNA replikon er højt prioriteret i behandlingstiden. Behandling med IC90 i 72 timer resulterede i en 1 log reduktion i niveauet af RNA replikon. Fortsættelse af behandling på dag 15 resulterede i et 2-logsfald i niveauet af RNA-replikon. Evaluering af forskellige kombinationer af boceprevir og interferon alfa-2b, som giver 90% inhibering af replikon-RNA, viste en yderligere virkning; Der blev fundet tegn på interaktion eller antagonisme.

Sejrresistens blev bestemt i biokemiske og replikonprøver. Effekten af ​​Victrelis blev reduceret (2-10 gange) af følgende major resistente aminosyre mutanter forbundet med resistens (RAV): V36M, T54A, R155K og V170A. Et tab af effektivitet (mere end 50 gange) blev observeret med aminosyre mutanter associeret med resistens: A156T. Den replikon, der bærer A156T-mutanten, er mindre levedygtig end den replikon, som andre RAV'er bærer. Den multipel stigning i resistens for dobbelt RAV er omtrent lig med produktet af resistensindikatorerne for individuelle RAV'er. Den kombinerede analyse af patienter, som ikke tidligere var blevet behandlet, og patienter, hvis tidligere behandling viste sig at være ineffektiv, hvilket i 4 uger modtog peginterferon alfa-2b og ribavirin, hvorefter de desuden blev givet Victralis 800 mg 3 gange dagligt i fase III undersøgelser viste, at 15% af patienterne havde RAV, som ikke var i baseline. Analysen af ​​prøverne viste, at 53% af patienterne, der havde taget Viktralis, som ikke havde opnået et vedvarende virologisk respons, havde RAV, som ikke var i baseline. Aminosyre-substitutter V36M (61%), R155K (68%) hos patienter inficeret med genotype 1a-vira og T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) og V170A (32%) blev hyppigst påvist hos disse patienter hos patienter inficeret med genotype 1b vira. Hos patienter, der fik Victelis, var interferonfølsomheden (som bestemt ved et fald i ≥ 1-log10 viral belastning på den 4. ugers behandling) forbundet med påvisning af et mindre antal RAV, og blandt disse patienter havde RAV 6% og blandt patienter med et fald i viral belastning på den 4. ugers behandling

Boseprevir blev absorberet efter administration med en gennemsnitlig Tmax på 2 timer. Stabil tilstand AUC, Cmax og Cmin steg ikke helt i forhold til doserne, og de enkelte interaktionsniveauer overlappede signifikant ved 800 mg og 1200 mg, hvilket viste mindre absorption ved højere doser. Akkumuleringen er minimal, og den farmakokinetiske stabilitet nås efter ca. 1 dag for at tage stoffet 3 gange om dagen. Hos raske frivillige, der kun fik 800 mg 800 mg 3 gange daglig, blev stoffets virkning karakteriseret ved følgende indikatorer: AUC (t) 6147 ng-g / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Resultaterne af det farmakokinetiske studie var de samme for raske frivillige og HCV-inficerede patienter.

Victres absolutte biotilgængelighed er ikke undersøgt.

Victrilis skal bruges sammen med mad. Med dette indtag på 800 mg 3 gange dagligt forbedrede maden boceprevirs eksponering med 60% sammenlignet med fastende. Biotilgængeligheden af ​​boceprevir var ens, uanset hvilken type mad (fx høj eller lavt fedtindhold), og om lægemidlet blev taget 5 minutter før måltider, måltider eller umiddelbart efter måltider.

Boceprevir har et gennemsnitligt fordelingsvolumen (Vd / F) på ca. 772 liter, når det når en ligevægtskoncentration. Efter indtagelse af en enkelt dosis af lægemidlet er 800 mg bindende til plasmaproteiner cirka 75%. Boseprevir tager form af en blanding af ca. to lige dele diastereomerer, som hurtigt eksisterer i blodplasma. Forholdet mellem diastereomerer er 2: 1, med de dominerende diastereomerer er farmakologisk aktive, og de andre diastereomerer er inaktive.

In vitro-undersøgelser viser, at botsprevir metaboliseres primært med Alda-keto-reduktase i metabolitter med reducerede ketoner, der ikke er aktive mod hepatitis C-viruset. Efter oral administration af 800 mg boceprevir mærket med 14C var de mest cirkulerende metabolitter i blodet en diastereomer blanding af metabolitter med reducerede ketoner, hvis eksponering oversteg eksponeringen for boceprevir ca. 4 gange.

Boseprevir frigives fra plasma med en gennemsnitlig halveringstid (t½) på ca. 3,4 timer. Den gennemsnitlige total clearance (CL / F) for boceprevir fra kroppen er ca. 161 l / time. Efter oral administration af 800 mg 14C-mærket boceprevir udskilles ca. 79% af dosen med afføring og 9% med urin. Disse data indikerer, at boceprevir udskilles primært gennem leveren.

Grundlæggende fysiske og kemiske egenskaber: Hvidt eller næsten hvidt pulver i kapsler af størrelse "0", som består af en gullig (hvid) krop med en uigennemtrængelig kode af lægemiddel-ID'314 ', anvendt i rød maling og en gulbrun kappe med et logo, påført i rød maling.

Opbevares ved en temperatur på 2 til 8 ° C uden for børns rækkevidde. Opbevaring er mulig ved en temperatur ikke højere end 30 ° C, men kun i 3 måneder.

336 kapsler (12 kapsler i blister, 7 blister i en indvendig boks, 4 indvendige æsker i en yderkasse nr. 1).

Fabrikant "i bulk": Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore / Schering-Plough (Singapore) PTE Ltd, Singapore.

Sekundær emballage, test og udgivelse af serien: Schering-Plough Labo NV, Belgien / Schering-Plough Labo NV, Belgien.

Alternativ test: Merck Sharp & Dome B.V., Holland / Merck Sharp Dohme BV, Holland. Placering.70 Tuas West Drive, 638414 Singapore / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapore. Industrial Park 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgien. Industripark 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgien. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holland / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Nederlandene.

Telaprevir (Telaprevir)

Indholdet

Strukturel formel

Russisk navn

Latin substans navn Telaprevir

Kemisk navn

Brutto formel

Farmakologisk gruppe af stof Telaprevir

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kode

Karakteristisk for stoffet Telaprevir

NS3 / 4A-hæmmeren af ​​hepatitis C-virusproteasen. Telaprevir er et hvidt til næsten hvidt pulver, opløseligheden i vand er 0,0047 mg / ml. Molekylvægt 679,85.

farmakologi

Telaprevir er en hæmmer af serin NS3 / 4A proteasen af ​​hepatitis C-viruset, hvilket er nødvendigt for replikationen af ​​virussen.

Telaprevir aktivitet mod hepatitis C virus (HCV) (in vitro studier)

Ved anvendelse af den biologiske vurderingsmetode for HCV replicon subtype 1B IC værdi₅₀ med hensyn til vildtype-HCV var 0,354 μM, hvilket var sammenligneligt med IC-værdien₅₀ i forhold til virussubtypen 1A, som udgjorde 0,28 μm.

Varianter af HCV associeret med fraværet af virologisk respons på terapi eller ved forekomst af tilbagefald blev identificeret ved metoden til biologisk replikon-vurdering - site-directed mutagenese. V36A / M, T54A / S, R155K / T og A156S varianter gav mindre resistens over for telaprevir in vitro (3-25 gange stigning i IC₅₀ telaprevir), og A156V / T og V36M + R155K varianterne var forbundet med et højere niveau af telaprevir resistens (> 25 gange stigning i IC₅₀ telaprevir). Repliconvarianter oprettet ved hjælp af sekvenser afledt af patientmateriale viste lignende resultater.

In vitro var evnen til at replikere telaproresistens-resistente varianter mindre end evnen til at replikere sådanne varianter ved analyse af vildtype-virusen.

Krydsresistens (modstand)

Telaprevir-resistente varianter blev analyseret for krydsresistens over for medlemmer af proteasehæmmerklassen i HCV replikon-systemet. Repliconer med enkelte substitutioner i position 155 eller 156 og dobbeltvarianter med substitutioner i resterne 36 og 155 demonstrerede krydsresistens over for alle proteaseinhibitorer med en bred vifte af følsomhed anvendt i eksperimentet. Alle undersøgte telaprevir-resistente varianter forblev fuldstændig følsomme for interferon alfa-, ribavirin- og nukleosid- og ikke-nukleosidinhibitorer af HCV-polymerase i replikonsystemet. Der er ingen kliniske data om genbehandling af patienter, der har haft ineffektiv behandling baseret på HCV-proteasehæmmeren NS3 / 4A, såsom telaprevir, og der findes i øjeblikket ingen kliniske data, der viser muligheden for at genudføre et kursus af telaprevirbehandling.

EKG-evaluering. Effekten af ​​telaprevir ved en dosis på 750 og 1875 mg pr. QTc-interval blev evalueret i et omfattende klinisk forsøg med QT-intervallet (dobbeltblind, dobbelt-simuleret, randomiseret, placebo- og aktivstyret (moxifloxacin 400 mg) fire-times tværsnitstudie) hos 44 personer. I en undersøgelse med dokumenteret evne til at detektere små effekter var den øvre grænse for et ensidigt 95% CI for det største placebokorrigeret korrigerede QTc interval for korrektionen ved anvendelse af Fridericia-formlen (QTcF) under tærskelværdien på 10 ms. En dosis på 1875 mg er tilstrækkelig til at præsentere et klinisk scenario med høj eksponering.

Telaprevirs farmakokinetik blev undersøgt hos raske voksne frivillige og patienter med kronisk hepatitis C-infektion. Telaprevir blev indgivet oralt under måltider ved en dosering på 3 tab. 375 mg (1125 mg totalt) to gange om dagen i 12 uger i kombination med peginterferon alfa og ribavirin. Telaprevir-koncentrationerne i blodet var højere, når de blev taget sammen med peginterferon alfa og ribavirin end alene med telaprevir. Koncentrationerne af telaprevir var de samme som ved samtidig behandling med peginterferon alfa-2a og ribavirin og samtidig taget med peginterferon alfa-2b og ribavirin.

Når det indtages, absorberes telaprevir sandsynligvis i tyndtarmen. Der er ingen data om absorption i tyktarmen. C_max Plasma telaprevir opnås i 4-5 timer. In vitro-undersøgelser af humane Caco-2-celler har vist, at telaprevir er et P-gp-substrat.

AUC _0-24 Telaprevir i ligevægtstilstanden var den samme, uanset om den daglige dosis på 2250 mg blev taget i tre (750 mg hver 8 timer) eller to (1250 mg 2 gange om dagen). Koncentrationen af ​​telaprevir steg med 20% med et samtidig indtag med højt fedtindhold (56 g fedt, 928 kcal) sammenlignet med samtidig indtagelse af standard kalorieindhold (21 g fedt, 561 kcal).

Telaprevir bør tages sammen med måltider, fordi når du tager telaprevir i tom mave, faldt AUC med 73% med 26% - mens du tager det med kalorier med højt proteinindhold (9 g fedt, 260 kcal) og 39% - mens du tager det med kalorier med lavt fedtindhold (3, 6 g fedt, 249 kcal) sammenlignet med samtidig indtagelse af fødevarer med normal kalorieindhold.

Telaprevir er 59-76% bundet til plasmaproteiner, primært alfa₁-syre glycoprotein og albumin. Efter indtagelse tilsyneladende V_d er 252 liter med en individuel variabilitet på 72,2%.

Telaprevir metaboliseres i stor udstrækning i leveren ved hydrolyse, oxidation og reduktion. Dens talrige metabolitter er blevet fundet i afføring, blodplasma og urin. Ved genindtagelse er telaprevirs hovedmetabolitter R-diastereomeren af ​​telaprevir, som er 30 gange mindre aktiv sammenlignet med telaprevir, pyrazinsyre og den inaktive metabolitten af ​​telaprevir genoprettet ved alfa-ketoamidbinding.

In vitro-undersøgelser, der anvender rekombinante humane cytokrom P450 (CYP) isoformer, har vist, at CYP3A4 isoenzym er den vigtigste CYP-isoform, som er ansvarlig for telaprevir CYP-medieret metabolisme.

In vitro-undersøgelser, der anvender rekombinante aldoketoreduktaser, har vist, at disse og eventuelt andre reduktaser også er ansvarlige for telaprevir metabolisme. Andre proteolytiske enzymer er også involveret i telaprevir hydrolyse. Undersøgelser, der bruger rekombinante humane CYP-isoenzymsystemer, har vist, at telaprevir er en hæmmer af CYP3A4-isoenzymet. Der er ingen tegn på in vitro hæmning af teleprevir af CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19- og CYP2D6-isoenzymer. In vitro blev der ikke påvist nogen tepravir-induktion af CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C- og CYP3A-isoenzymer. På baggrund af resultaterne af kliniske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner kan induktion af metaboliske enzymer med telaprevir imidlertid ikke udelukkes.

In vitro-studier har vist, at telaprevir ikke er hæmmer af UGT1A9 eller UGT2B7. In vitro-undersøgelser af rekombinant UGT1A3 har vist, at telaprevir kan hæmme dette enzym. Den kliniske betydning af dette fænomen er uklart, da samtidig administration af telaprevir med en enkeltdosis buprenorphin, et partielt substrat af UGT1A3 og raske voksne frivillige, medførte ikke en øget systemisk eksponering for buprenorphin. In vitro blev ingen telaprevir hæmning af alkohol dehydrogenase detekteret.

Transportproteiner. Ifølge in vitro-undersøgelser er telaprevir en hæmmer af polypeptidbærere af organiske anioner - OATP1 B1 og OATP2B1.

In vitro inhibering af organiske kationbærere (OCT) OCT2 eller organiske anionbærere (OAT) OAT1 blev ikke observeret af telaprevir.

Telaprevir er en svag in vitro-hæmmer af familien MATE (multidrug og toksinekstrudering) af proteiner, MATE1 og MATE2K, som er ansvarlige for multidrugresistens og toksineliminering fra cellen med IC₅₀ Henholdsvis 28,3 og 32,5 μM. Den kliniske betydning af denne effekt er for tiden ukendt.

Efter oral indgift af en enkeltdosis på 750 mg 14 C-mærket telaprevir hos raske frivillige, blev 90% af den samlede radioaktivitet detekteret i fæces, urin og udåndet luft i 96 timer. Den gennemsnitlige værdi af den administrerede radioaktive dosis, der blev fundet i fæces, var 82% ved udandring luft - 9% og urin - 1%. Forholdet mellem uændret 14 C-mærket telaprevir og VRT-127394 i radioaktiviteten fundet i fæces er henholdsvis 31,8 og 18,7%.

Efter indtagelse er den tilsyneladende samlede clearance 32,4 liter med en individuel variabilitet på 27,2%. Gennemsnitlig t_1/2 efter oral administration af en enkeltdosis på 750 mg telaprevir er 4-4,7 timer.

Telaprevir-koncentrationen stiger mere end proportionalt til dosis efter en enkelt oral dosis i området fra 375 til 1875 mg med måltider, muligvis på grund af mætning af metaboliske veje eller frigivelse af transportproteiner.

Særlige patientgrupper

Børn. I øjeblikket er der ingen data om brugen af ​​telaprevir hos børn og unge under 18 år.

Forringet nyrefunktion. Telaprevirs farmakokinetik blev undersøgt hos HCV-negative frivillige med svær nedsat nyrefunktion (Cl creatinin mindre end 30 ml / min) efter en enkeltdosis på 750 mg. Gennemsnitlig C_max og AUC telaprevir var henholdsvis højere henholdsvis 10 og 21% sammenlignet med de samme indikatorer hos raske frivillige.

Leverdysfunktion. Telaprevir metaboliseres hovedsageligt i leveren. C_ss Telaprevir reduceres med 15% hos patienter med mild leverdysfunktion (klasse A, 5-6 point på Child-Pugh-skalaen) sammenlignet med raske frivillige.

C_ss Telaprevir reduceres med 46% hos patienter med nedsat leverfunktion med moderat sværhedsgrad (B-klasse, 7-9 point på Child-Pugh-skalaen) sammenlignet med raske frivillige.

Paul. Dosisjustering afhængig af patientens køn er ikke påkrævet.

Race. Farmakokinetiske analysedata viste, at race ikke påvirker koncentrationen af ​​telaprevir i blodet.

Ældre patienter. I øjeblikket er der utilstrækkelige data om effektiviteten og sikkerheden ved anvendelse af telaprevir hos patienter over 65 år.

Ansøgning i geriatri. En populationsfarmakokinetisk analyse hos patienter inficeret med hepatitis C-virusen viste, at alderen i den undersøgte aldersgruppe (19-70 år gammel, 35 patienter i alderen 65 år og ældre) ikke havde en klinisk signifikant effekt på eksponeringen af ​​telaprevir.

Anvendelse af stoffet Telaprevir

Behandling af kronisk hepatitis C genotype 1 hos voksne patienter med kompenseret leversygdom (herunder levercirrhose) i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: Tidligere ikke behandlet med antiviral behandling mod hepatitis C-virus; tidligere behandlet med interferon alfa (normal eller peginterferon) alene eller i kombination med ribavirin, herunder have et tidligere tilbagefald eller delvis respons på terapi eller uden respons på terapi.

Telaprevir kan ikke anvendes som monoterapi enten med peginterferon alfa alene eller med ribavirin alene.

Kontraindikationer

overfølsomhed; Sikkerheden og effekten af ​​telaprevir hos patienter under 18 år og over 65 år er endnu ikke fastslået, og telaprevir bør derfor ikke anvendes i disse patientgrupper, indtil der er indhentet yderligere data; telaprevir ikke tages samtidig med PM, feltet, som er afhængige af CYP3A isoenzym aktivitet og en stigning i plasmakoncentrationen, som ledsages af alvorlige og / eller livstruende hændelser (dvs. med et snævert terapeutisk indeks); Telaprevir bør ikke tages samtidig med antiarrhythmiske midler i IA, IC eller klasse III med undtagelse af lidokain til intravenøs administration Telaprevir bør ikke tages samtidig med lægemidler, der aktiverer CYP3A-isoenzymet, da dette kan ledsages af tab af telaprevir effekten.

Narkotika, som ikke kan anvendes samtidigt med telaprevir, er anført nedenfor (se også "Interaktion").

Narkotika, som ikke kan anvendes samtidigt med telaprevir: a-blokkere₁-adrenoreceptorer (alfuzosin); antiarytmiske lægemidler af IA-, IC- og III-klasser (amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon, quinidin); antihistaminer (astemizol, terfenadin); antikonvulsiva midler (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin); anti-tuberkulosemedicin (rifampicin); ergotalkaloidderivater (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin); midler, der påvirker gastrointestinal motilitet (cisaprid); plantelægemidler (Hypericum perforatum-lægemidler); HMG-forAl-CoA-reduktaseinhibitorer (lovastatin, simvastatin, atorvastatin); hypnotika (oral midazolam, triazolam).

Begrænsninger i brugen af

Telaprevir bør anvendes med forsigtighed i følgende tilfælde.

1. Når QT-interval forlænges:

- medfødt forlængelse af QT-intervallet;

- erhvervet forlængelse af QT-intervallet i historien

- klinisk signifikant bradykardi (vedvarende hjertefrekvens mindre end 50 slag / min);

- hjertesvigt med et fald i den venstre ventrikulære udkastningsfraktion i historien;

- brugen af ​​lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet, men hvis metabolisme er lidt afhængig af CYP3A4-isoenzymet (for eksempel metadon).

2. I nærvær af elektrolytforstyrrelser (hypokalæmi, hypomagnesæmi).

3. Ved samtidig administration med substrater, polypeptidbærere af organiske anioner (fx fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid).

Brug under graviditet og amning

Telaprevir har ingen teratogen virkning hos rotter og mus og anses ikke for toksisk for de udviklende afkom af disse arter.

Det vides ikke, om telaprevir vises med modermælk hos kvinder. På grund af de mulige bivirkninger af telaprevir på spædbørn, bør amning afbrydes før behandling.

FDA-kategori på fosteret af FDA - B.

Kategori af handling på fosteret af FDA - X (i kombination med peginterferon alfa og ribavirin).

Bivirkninger af Telaprevir

Når du modtager telaprevir efter bivirkninger forekom med en hyppighed på ≥1%: anæmi (≥5%), udslæt (≥5%), trombocytopeni, lymfopeni, kløe (≥5%), kvalme (≥5%), diarré (≥5% ).

Sikkerhedsdataene vedrørende anvendelse af telaprevir, opnået fra kliniske undersøgelser, systematiseres i forhold til hver af organsystemerne afhængigt af hyppigheden af ​​forekomsten ved hjælp af følgende klassifikation: meget ofte (≥1 / 10); ofte (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; træthed - 56, 50%; kløe - 47, 28%; kvalme - 39, 28%; anæmi 1 - 36, 17%; diarré - 26, 17%; opkastning - 13, 8%, hæmorider - 12, 3%; anorektalt ubehag - 11, 3%; smagsperversion - 10, 3%; anal kløe - 6, 1%.

1 udslæt og anæmi i overensstemmelse med SSC (Special Search Categories) gruppevilkår.

Beskrivelse af individuelle bivirkninger

Leukocytter. Behandling med peginterferon alfa er forbundet med et fald i gennemsnitsværdien af ​​det totale antal leukocytter, det absolutte antal neutrofiler og det absolutte antal lymfocytter. Et stort antal patienter, der fik terapi med telaprevir, havde en reduktion i lymfocytantal på 499 / mm3 eller mindre (15 sammenlignet med 5%). Et fald i det totale antal leukocytter til 1499 mm3 eller mindre var sammenligneligt (8 mod 5%). Frekvensen af ​​reduktion i absolut antal neutrofiler til 749 / mm3 og mindre hos patienter, der kun modtog peginterferon alfa og ribavirin, var 15 sammenlignet med 12% hos patienter, der fik kombinationsbehandling med telaprevir.

Blodplader. Behandling med peginterferon alfa er forbundet med et fald i det gennemsnitlige antal blodplader. Et stort antal patienter med kombinationsbehandling med telaprevir viste et fald i antallet af blodplader af alle grader: 47 sammenlignet med 36%, som kun modtog peginterferon alfa og ribavirin. Hos 3% af patienterne med kombineret behandling med telaprevir var der et fald på 49999 / mm3 eller mindre sammenlignet med 1% af patienterne, som kun modtog peginterferon alfa og ribavirin.

Bilirubin. Hos 41% af patienterne, der fik telaprevir sammenlignet med 28% af patienterne, der kun brugte peginterferon alfa og ribavirin, var der en stigning i niveauet af bilirubin af alle grader; hos henholdsvis 4 og 2% af patienterne oversteg niveauet VGN med 2,6 gange. Niveauet af bilirubin steg mest kraftigt i de første 1-2 uger efter at tage telaprevir, så stabiliseredes det og returnerede til basislinjen mellem 12-16 uger.

Urinsyre. I hele perioden af ​​kombineret behandling med telaprevir havde 73% af patienterne forhøjet indhold af urinsyre sammenlignet med 29% af patienterne, der kun fik peginterferon alfa og ribavirin. Ændringer i urinsyre mængder større end eller lig med 12,1 mg / dl fra baseline var også hyppigere blandt patienter, der fik telaprevir (7%), sammenlignet med patienter, der fik kun peginterferon alfa og ribavirin (1%). Mindre end 1% af patienterne havde klinisk signifikant gigt / gigtartritis; ingen af ​​sagerne var alvorlige og førte ikke til ophør af behandlingen.

Yderligere data fra kliniske undersøgelser

Ved analysering af en yderligere undersøgelse (Trial C211) var sikkerhedsprofilen for kombinationsbehandling med telaprevir i en dosis på 1125 mg to gange dagligt lig med sikkerhedsprofilen hos patienter, der fik kombinationsbehandling med telaprevir i en dosis på 750 mg hver 8. time.

interaktion

Telaprevir metaboliseres hovedsageligt i leveren af ​​CYP3A-isoenzymet, og er også et substrat af P-gp. Alle stoffer, der metaboliseres af dette isoenzym og / eller P-gp eller påvirker dets aktivitet, kan ændre telaprevirs farmakokinetik.

Samtidig administration af telaprevir og lægemidler, der er hæmmere af CYP3A-isoenzymet og / eller P-gp, kan føre til en forøgelse af koncentrationen af ​​telaprevir i blodplasmaet. Taking telaprevir kan øge de systemiske virkninger af lægemidler, der metaboliseres af CYP3A-isoenzymet og / eller P-gp, hvilket kan forbedre eller forlænge deres terapeutiske virkning og uønskede lægemiddelreaktioner. Ifølge in vitro-studier er telaprevir ikke et substrat af polypeptidbærere af organiske anioner - OATP1 B1 og OATP2B1, men er deres inhibitor. Der bør således gives forsigtighed til samtidig administration af telaprevir og substrater af polypeptidbærere af organiske anioner (fx fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin og repaglinid).

In vitro in vitro-undersøgelser har vist, at telaprevir ikke er en inducer af CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C- og CYP3A-isoenzymer. På baggrund af resultaterne af kliniske undersøgelser af lægemiddelinteraktioner kan induktion af metaboliske enzymer af telaprevir imidlertid ikke udelukkes.

Narkotika, som er kontraindiceret samtidig med telaprevir

Substrates af isoenzym CYP3A med et smalt terapeutisk interval. Telaprevir kan ikke anvendes samtidigt med lægemidler, der er substrater af CYP3A-isoenzym og har et smalt terapeutisk interval. Dette kan føre til en forøgelse af koncentrationen af ​​disse lægemidler i blodplasmaet og forekomsten af ​​alvorlige og / eller livstruende bivirkninger, herunder hjertearytmier (amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, quinidin, terfenadin), perifer vaskulær spasme eller iskæmi (ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metilergonovin), myopati, herunder rhabdomyolyse (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), forlænget eller forstærket sedativ handling eller depression af åndedræt (oral midazolam, triazolam), fald i blodtryk og hjertearytmi (alfuzosin og sildenafil, der anvendes til behandling af pulmonal hypertension). Telaprevir kan ikke anvendes samtidigt med lægemidler fra klasse IA-, IC- eller klasse III-antiarytmiske lægemidler med undtagelse af lidokain til intravenøs administration.

Rifampicin. Rifampicin reducerer plasma AUC for telaprevir med ca. 92%. Derfor kan telaprevir ikke anvendes samtidigt med rifampicin.

Lægemidler på basis af Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Accept af urtepræparater baseret på Hypericum perforeret samtidig med telaprevir kan nedsætte koncentrationen af ​​sidstnævnte i blodplasmaet. Derfor kan plantelægemidler baseret på Hypericum perforatum ikke anvendes samtidigt med telaprevir.

Carbamazepin, phenytoin og phenobarbital. Samtidig anvendelse af telaprevir- og leverenzyminducerere kan føre til et fald i telaprevireksponering og et mulig fald i effektiviteten. Kontraindiceret potentielle induktorer isoenzym CYP3A, såsom carbamazepin, phenytoin og phenobarbital.

Induktorer af isoenzym CYP3A med svag og medium virkning. Det bør undgå samtidig anvendelse af tredobbelt terapi og induktorer isoenzym CYP3A svag og intermediært virkende, især hos patienter, der ikke tidligere observeret respons på behandling (delvis eller fuldstændig mangel på respons på behandling med peginterferon alfa og ribavirin), med undtagelse af de tilfælde, hvor, specifik doseringsanbefalinger.

Anbefalinger til dosering af lægemidler, der udviser lægemiddelinteraktion med telaprevir

Nedenfor er anbefalinger til dosering af lægemidler, der udviser lægemiddelinteraktion med telaprevir. Disse anbefalinger er baseret på lægemiddelinteraktionsstudier (markeret med *) eller på interaktionsforudsigelsen under hensyntagen til den forventede grad af interaktion og muligheden for alvorlige bivirkninger eller tab af effektivitet. Retningsskift (forhøjelse, nedsættelse, ingen ændring) for hver farmakokinetisk parameter svarer til den geometriske gennemsnitlige farmakokinetiske parameter, der ligger over, under eller inden for området 80-125% af det oprindelige tal med DI 90%.

De fleste undersøgelser af lægemiddelinteraktioner blev udført under anvendelse af telaprevir i 2 tabl. 375 mg hver 8. time. Under hensyntagen til det faktum, at AUC i steady state _0-24 var tilsvarende, uanset om taget daglig dosis på 2250 mg i tre (750 mg hver 8. time) eller to (for 1 125 mg 2 gange dagligt) indgivelse, lægemiddelinteraktion med andre lægemidler telaprevir bør ikke være afhængig af dosisregime.

Klassen af ​​samtidige lægemidler er givet / navnet på Fjernøsten, effekten på eksponeringen, kliniske kommentarer.

Alfentanil, fentanyl (herunder forlængede transdermale eller transmucosale præparater af fentanyl). Forøgelse af koncentrationen af ​​alfentanil, hvilket øger koncentrationen af ​​fentanyl. Når samtidig administration af telaprevir med alfentanilom fentanyl eller anbefales omhyggelig monitorering af bivirkninger og den kliniske tilstand af patienten (herunder den mulige eksistens af respirationssvigt).

Lidokain (systemisk). Forøget lidokainkoncentration (hæmning af CYP3A-isoenzym). Det er nødvendigt at udvise forsigtighed og overvåge patientens tilstand med indledningen af ​​lidokain.

Digoxin *. Øget eksponering for digoxin - AUC - 1,85 (1,7-2), С_max - 1,5 (1,36-1,65) (virkning på P-gp transport i tarmen). Samtidig øges telaprevir-koncentrationen af ​​digoxin. Den mindste dosis digoxin bør ordineres. Koncentrationen af ​​digoxin i serum skal overvåges, og dosen af ​​digoxin bør titreres for at opnå den ønskede kliniske virkning.

Clarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin. Øget telaprevir koncentration en stigning i koncentrationen af ​​antibiotika (hæmning af CYP3A isoenzym). Koncentrationer af telaprevir og antibiotika kan øges ved samtidig brug. Man skal være opmærksom på at overvåge patientens tilstand, mens man foreskriver telaprevir og antibiotika. Der er tilfælde af at øge QT-intervallet, mens det tages med clarithromycin og erythromycin. forekomster af ventrikulær takykardi "pirouette" type er også beskrevet, idet der med clarithromycin og erythromycin. Tilfælde af forlængelse af QT-intervallet med samtidig administration af telaprevir med telithromycin er beskrevet.

Warfarin. Forøgelse eller nedsættelse af koncentrationen af ​​warfarin (modulering af metaboliske enzymer). Mens du tager telaprevir og warfarin, kan koncentrationen af ​​warfarin variere. Samtidig med at tage disse lægemidler anbefales det at overvåge INR.

Dabigatran. Forøgelse af koncentrationen af ​​dabigatran; Telaprevir-koncentrationen er uændret (virkninger på transport af P-gp i tarmen). Samtidig modtagelse af telaprevir og dabigatran skal ordineres med forsigtighed. Samtidig er det nødvendigt at overvåge patientens kliniske tilstand.

Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin. Faldet telaprevir koncentration øget carbamazepinkoncentration et fald eller en forøgelse af koncentrationen af ​​phenytoin; øge eller mindske koncentrationen af ​​phenobarbital (induktion af CYP3A-isoenzym antikonvulsive lægemidler og inhibering af CYP3A isoenzym telaprevir). Ved samtidig brug af antikonvulsiva og telaprevir kan koncentrationerne af antikonvulsiva stoffer ændre sig, og koncentrationen af ​​telaprevir kan falde. Det samtidige indtag af telaprevir og antikonvulsive lægemidler er kontraindiceret, da samtidig indtagelse af disse lægemidler kan nedsætte telaprevirs terapeutiske virkning.

Escitalopram *, trazodon. Koncentrationen af ​​telaprevir er uændret; reduktion af eksponering for escitalopram - AUC - 0,65 (0,6-0,7), С_max - 0,7 (0,65-0,76), С_min - 0,58 (0,52-0,64) (interaktionsmekanismen er ukendt); stigning i trazodonkoncentration (ukendt mekanisme for interaktion). Koncentrationen af ​​escitalopram, mens den tages med telaprevir, falder. SSRI'er, især escitalopram, har et bredt terapeutisk område, mens de tager telaprevir, kan det kræve dosisjustering. Trazodon med telaprevir kan øge trazodon plasmakoncentration, hvilket kan føre til bivirkninger såsom kvalme, svimmelhed, blodtryksfald, og besvimelse. Samtidig modtagelse af trazodon og telaprevir bør ordineres med forsigtighed, og muligheden for at reducere dosen af ​​trazodon bør overvejes.

Ketoconazol *, itraconazol, posaconazol, voriconazol. Forøgelse af ketoconazoleksponeringen (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93-2,61), С_max - 1,75 (1,51-2,03); Forøgelse af eksponering af ketoconazol (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35-1,58), С_max - 1,23 (1,14-1,33); stigende eksponering telaprevir (når det tages med 400 mg ketoconazol) - AUC - 1,62 (1,45-1,81), C_max - 1,24 (1,1-1,41); øget koncentration af itraconazol øget posaconazol koncentration en forøgelse eller fald i koncentrationen af ​​voriconazol (hæmning af CYP3A4 isoenzym). Ved samtidig brug af ketoconazol øges koncentrationen af ​​telaprevir i blodplasmaet. Systemisk anvendelse af itraconazol eller posaconazol med telaprevir kan øge koncentrationen af ​​sidstnævnte i blodplasmaet. Til gengæld kan telaprevir øge koncentrationen af ​​itraconazol, ketoconazol eller posaconazol i blodplasmaet. Hvis det er nødvendigt, anbefales det ikke at bruge fælles doser til at foreskrive høje doser (> 200 mg) itraconazol eller ketoconazol. Der er beskrevet tilfælde af forlængelse af QT-intervallet og forekomsten af ​​ventrikulær takykardi af typen "pirouette", mens den tages sammen med voriconazol og posaconazol. Også beskrevet er tilfælde af forlængelse af QT-intervallet, mens det tages med ketoconazol. På grund af det faktum, at et stort antal enzymer er involveret i metabolismen af ​​voriconazol, er dets interaktion med telaprevir vanskeligt at forudsige. Vorikonazol bør ikke ordineres til patienter, der får telaprevir. Modtagelse af voriconazol er kun berettiget, hvis fordelene ved modtagelse opvejer den mulige risiko.

Domperidon. Øget domperidonkoncentration (hæmning af CYP3A isoenzym). Domperidon-koncentrationen kan øges, mens der tages telaprevir. Tag ikke domperidon samtidig med telaprevir.

Colchicin. Forøget colchicinkoncentration (hæmning af CYP3A isoenzym). Colchicin bør ikke gives samtidig med telaprevir hos patienter med lever- og nyresvigt, da dette kan føre til en forøgelse af colchicin-toksicitet. Patienter med normal lever- og nyrefunktion anbefales midlertidigt at holde op med colchicin eller en kort behandling med colchicin med nedsat dosis.

Rifabutin. Faldet telaprevir koncentration stigende koncentrationer af rifabutin (induktion af CYP3A isoenzym rifabutin, inhibering af CYP3A isoenzym telaprevir). Samtidig med at tage telaprevir og rifabutin, kan koncentrationen af ​​den første falde, og sidstnævnte - øges. På grund af lavere koncentrationer kan telaprevir være mindre effektivt. Samtidig modtagelse af telaprevir og rifabutin anbefales ikke.

Rifampicin. Reduktion af telaprevir eksponering - AUC - 0,08 (0,07-0,11), С_max - 0,14 (0,11-0,18); stigning i rifampicin koncentration (induktion af CYP3A isoenzym ved rifabutin, hæmning af CYP3A isoenzym ved telaprevir). Samtidig brug af telaprevir og rifampicin er kontraindiceret.

Quetiapin. Forhøjet quetiapinkoncentration. Samtidig anvendelse af quetiapin og telaprevir kan øge de systemiske virkninger af quetiapin. Quetiapindosis bør reduceres signifikant, når den anvendes sammen med telaprevir.

Alprazolam *, parenteral midazolam *, oral midazolam *, oral triazolam. Forøgelse af eksponeringen af ​​alprazolam - AUC - 1,35 (1,23-1,49), C_max - 0,97 (0,92-1,03); stigning i eksponering for midazolam (w / w injektion) AUC - 3,4 (3,04-3,79), С_max - 1,02 (0,8-1,31); stigning i eksponering for midazolam (oral administration) AUC - 8,96 (7,75-10,35), C_max - 2,86 (2,52-3,25); Forøgelse af koncentrationen af ​​triazolam (hæmning af CYP3A4 isoenzym). Ved samtidig brug af alprazolam og telaprevir øges den systemiske effekt af alprazolam med 35%. Det er nødvendigt at overvåge patientens kliniske tilstand. Med den kombinerede anvendelse af parenteral midazolam og telaprevir øges den systemiske effekt af midazolam 3,4 gange. Disse lægemidler kan anvendes sammen kun i betingelser, når forsynet med kontrollen kliniske tilstand af patienten og den krævede medicinsk behandling i tilfælde af respiratorisk depression og / eller forlænget sedering. Du bør overveje at reducere dosis af midazolam, især hvis det bruges gentagne gange. Samtidig indtagelse af oral midazolam og triazolam med telaprevir er kontraindiceret.

Zolpidem (ikke-benzodiazepin beroligende) *. Reduktion af zolpidemeksponering - AUC - 0,53 (0,45-0,64), С_max - 0,58 (0,52-0,66) (interaktionsmekanismen er ukendt). Ved anvendelse sammen med telaprevir reduceres den systemiske eksponering for zolpidem med 47%. Det anbefales at overvåge patientens kliniske tilstand og titrere dosen af ​​zolpidem for at opnå den ønskede kliniske effekt.

Amlodipin *, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Øget eksponering for amlodipin - AUC - 2,79 (2,58-3,01), C_max - 1,27 (1,21-1,33) (hæmning af CYP3A-isoenzym); øget koncentration af BPC (hæmning af CYP3A-isoenzym og / eller effekt på P-gp-transport i tarmen). Ved samtidig behandling med telaprevir øges systemisk eksponering for amlodipin 2,8 gange. Der skal udvises forsigtighed og overveje muligheden for at reducere dosis af amlodipin. Det anbefales at overvåge patientens kliniske tilstand. Når det anvendes samtidig med telaprevir, kan koncentrationen af ​​andre BPC'er øges. Pas på. Det anbefales at overvåge patientens kliniske tilstand.

Systemisk - dexamethason; indånding / intranasal - fluticason, budesonid. Faldet telaprevir koncentration (induktion af CYP3A isoenzym); en forøgelse af koncentrationen af ​​fluticason og budesonid (hæmning af isoenzym CYP3A). Systemisk dexamethason aktiverer CYP3A isoenzym og kan nedsætte plasmaplasma telaprevir. Dette kan medføre tab af terapeutisk virkning af telaprevir. Denne kombination bør tages med forsigtighed eller overveje muligheden for at tage alternative lægemidler. Ved samtidig indtagelse af fluticason eller budesonid med telaprevir er en forhøjet blodindhold af fluticason og budesonid mulig, hvilket fører til et signifikant fald i serumcortisolkoncentrationen. Modtagelse fluticason eller budesonid sammen med telaprevir anbefales ikke. Modtagelse af fluticason eller budesonid samtidig med telaprevir er kun berettiget, hvis fordelene ved at tage disse lægemidler opvejer den mulige risiko.

Endothelin-receptorblokkere

Bosentan. Øgede koncentrationer af bosentan; fald i telaprevir koncentration (induktion af CYP3A isoenzym ved bosentan, hæmning af CYP3A isoenzym ved telaprevir). Når det tages samtidig med telaprevir, kan koncentrationen af ​​bosentan øges. Pas på. Det anbefales at overvåge patientens kliniske tilstand.

HIV-behandling: HIV-proteasehæmmere

Atazanavir / Ritonavir *. Fald i telaprevir eksponering - AUC - 0,8 (0,76-0,85), С_max - 0,79 (0,74-0,84), С_min - 0,85 (0,75-0,98); en stigning i eksponeringen for atazanavir - AUC - 1,17 (0,97-1,43), C_max - 0,85 (0,73-0,98), С_min - 1,85 (1,4-2,44) (hæmning af CYP3A isoenzym ved telaprevir). Lægemidlet interaktion med raske frivillige, der fik telaprevir samtidig med atazanavir / ritonavir ledsaget af en reduktion af systemisk eksponering af telaprevir i en ligevægtstilstand med 20% og øge den systemiske eksponering af atazanavir ved ligevægt ved 17%. Klinisk og laboratorieovervågning af bilirubinkoncentration anbefales.

Darunavir / Ritonavir *. Reduktion af telaprevir eksponering - AUC - 0,65 (0,61-0,69), С_max - 0,64 (0,61-0,67), С_min - 0,68 (0,63-0,74); fald i eksponeringen af ​​darunavir - AUC - 0,6 (0,57-0,63), С_max - 0,6 (0,56-0,64), С_min - 0,58 (0,52-0,63) (interaktionsmekanismen er ukendt). Lægemidlet interaktion med raske frivillige, der fik telaprevir samtidig med darunavir / ritonavir ledsaget af en reduktion af systemisk eksponering af telaprevir i ligevægtstilstanden ved 35% og nedsat systemisk eksponering af darunavir i ligevægtstilstanden ved 40%. Samtidig administration af darunavir / ritonavir og telaprevir anbefales ikke (se "Forholdsregler").

Fosamprenavir / ritonavir *. Reduktion af telaprevir eksponering - AUC - 0,68 (0,63-0,72), С_max - 0,67 (0,63-0,71), С_min - 0,7 (0,64-0,77); Amprenavir eksponeringsreduktion - AUC - 0,53 (0,49-0,58), С_max - 0,65 (0,59-0,7), С_min - 0,44 (0,4-0,5) (interaktionsmekanismen er ukendt). Lægemidlet interaktion med raske frivillige, der fik telaprevir sammen med fosamprenavir / ritonavir ledsaget af en reduktion af systemisk eksponering af telaprevir i ligevægtstilstanden ved 32% og nedsat systemisk eksponering fosamprenavir ved ligevægt ved 47%. Det anbefales ikke at tage fosamprenavir / ritonavir og telaprevir samtidig (se "Forholdsregler").

Lopinavir / ritonavir *. Reduktion af telaprevir eksponering - AUC - 0,46 (0,41-0,52), С_max - 0,47 (0,41-0,52), С_min - 0,48 (0,4-0,56); eksponering for lopinavir - uændret - AUC - 1,06 (0,96-1,17), С_max - 0,96 (0,87-1,05), C_min - 1,14 (0,96-1,36) (interaktionsmekanismen er ukendt). I et lægemiddel med raske frivillige, der fik telaprevir sammen med lopinavir / ritonavir er ledsaget af et fald i systemisk eksponering af telaprevir ved steady state med 54% og den systemiske eksponering for lopinavir i ligevægtstilstanden ikke ændres. Han anbefaler ikke samtidig administration af lopinavir / ritonavir og telaprevir (se "Forholdsregler").

HIV behandling: revers transkriptase hæmmere

Efavirenz *. Reduktion af telaprevir eksponering (1125 mg hver 8. time) - AUC - 0,82 (0,73-0,92), C_max - 0,86 (0,76-0,97), С_min - 0,75 (0,66-0,86); reduktion af efavirenzeksponering (+ telaprevir 1125 mg hver 8. time) - AUC - 0,82 (0,74-0,9), C_max - 0,76 (0,68-0,85), С_min - 0,9 (0,81-1,01) (induktion af CYP3A-isoenzymet ved efavirenz). Lægemidlet interaktion med raske frivillige, der fik telaprevir (1125 mg hver 8. time) samtidig med efavirenz blev ledsaget af en reduktion i systemisk eksponering for efavirenz i en ligevægtstilstand på 18% og den systemiske eksponering for telaprevir ved steady state blev reduceret med 18% i forhold til modtagelse af telaprevir i en dosis på 750 mg hver 8. time

Etravirin. Reduktion af telaprevir eksponering (750 mg hver 8. time) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), C_max - 0,9 (0,79-1,02), C_min - 0,75 (0,61-0,92); etravirineksponering (+ telaprevir 750 mg hver 8. time) - ingen ændring - AUC - 0,94 (0,85-1,04), C_max - 0,93 (0,84-1,03), C_min - 0,97 (0,86-1,1). I undersøgelser af lægemiddelinteraktioner hos raske frivillige har det vist sig, at C_ss Plasma telaprevir reduceres med 16%, hvilket ikke anses for klinisk signifikant. Ingen klinisk signifikant virkning af denne lægemiddelinteraktion på plasma etravirinkoncentration blev påvist. Dosisjustering er ikke nødvendig under behandling med etravirin og telaprevir.

Rilpivirin. Reduktion af telaprevir eksponering (750 mg hver 8. time) - AUC - 0,95 (0,76-1,18), C_max - 0,97 (0,79-1,21), C_min - 0,89 (0,67-1,18); stigning i eksponering af rilpivirin (+ telaprevir 750 mg hver 8. time) - AUC - 1,78 (1,44-2,2), С_max - 1,49 (1,2-1,84), С_min - 1,93 (1,55-2,41). I en undersøgelse af lægemiddelinteraktioner hos raske frivillige, mens der blev taget telaprevir og rilpivirin C_ss telaprevir faldt med 5%, C_ss Rilpivirin i plasma steg 1,78 gange. Disse forskelle betragtes ikke som klinisk signifikante. Dosisjustering er ikke nødvendig, når du tager rilpivirin og telaprevir.

Tenofovirdisoproxilfumarat. Eksponering af telaprevir - ingen ændring - AUC - 1 (0.94-1.07), С_max - 1,01 (0,96-1,05), С_min - 1,03 (0,93-1,14); en stigning i eksponeringen af ​​tenofovirdisoproxilfumarat - AUC - 1,3 (1,22-1,39), C_max - 1,3 (1,16-1,45), С_min - 1,41 (1,29-1,54) (effekt på P-gp transport i tarmen). I en undersøgelse af lægemiddelinteraktioner hos raske frivillige ledsagede fjernelse af telaprevir sammen med tenofovirdisoproxilfumarat en stigning i systemisk eksponering for tenofovirdisoproxilfumarat med ca. 30%. Det anbefales at overvåge patientens kliniske tilstand og laboratorieparametre omhyggeligt.

Abacavir, zidovudin. Interaktion er ikke undersøgt. Virkningen af ​​telaprevir på UDP-GT kan ikke evalueres. Telaprevir kan påvirke koncentrationen af ​​abacavir og zidovudin i blodet.

Integrase Molecular Chain Transfer Inhibitor

Raltegravir. Eksponering af telaprevir - ingen ændring - AUC - 1.07 (1-1.15), С_max - 1,07 (0,98-1,16), С_min - 1,14 (1,04-1,26); stigning i eksponering af raltegravir - AUC - 1,31 (1,03-1,67), С_max - 1,26 (0,97-1,62), C_min - 1,78 (1,26-2,53). Dosisjustering er ikke nødvendig, når der tages raltegravir og telaprevir.

HMG-CoA-reduktaseinhibitorer

Atorvastatin *. Øget eksponering for atorvastatin - AUC - 7,88 (6,82-9,07), C_max - 10,3 (8,74-12,85) (hæmning af CYP3A4 isoenzym). Når det tages samtidig med telaprevir, øges den systemiske effekt af atorvastatin 8 gange. Samtidig brug af atorvastatin og telaprevir er kontraindiceret.

Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin. Øget statineksponering. Samtidig administration anbefales med forsigtighed. Ved samtidig behandling skal patientens kliniske tilstand overvåges. Se også "Kontraindikationer" for en liste over HMG-CoA-reduktasehæmmere, som er kontraindiceret samtidig med telaprevir.

Ethinylestradiol *, norethindron. Fald i eksponering af ethinylestradiol - AUC - 0,72 (0,69-0,75), С_max - 0,74 (0,68-0,8), С_min - 0,67 (0,63-0,71); norethindron eksponering - ingen ændring - AUC - 0,89 (0,86-0,93), С_max - 0,85 (0,81-0,89), С_min - 0,94 (0,87-1) (interaktionsmekanismen er ukendt). Ved samtidig behandling med telaprevir reduceres den systemiske eksponering for ethinylestradiol med 28%. Ved anvendelse af østrogenbaserede præventionsmidler under behandling med telaprevir bør alternative ikke-hormonelle præventionsmetoder vælges. Hvis patienten modtager hormonudskiftningsterapi med østrogen, skal der monitoreres kliniske tegn på østrogenmangel.

Cyclosporin *, sirolimus, takrolimus *. Øget eksponering for cyclosporin - AUC - 4,64 (3,9-5,51), C_max - 1,32 (1,08-1,6); øget eksponering for sirolimus tacrolimus eksponeringsforøgelse - AUC - 70,3 (52,9-93,4), С_max -. 9,35 (6,73-13) (hæmning isoenzym CYP3A, hæmning af transportproteiner, ved samtidig indtagelse med telaprevir koncentrationer af cyclosporin, sirolimus og tacrolimus i blodplasmaet kan stige betydeligt i dette tilfælde bør være meget lavere dosis og øge det immunsuppressive dosisinterval. Det anbefales at kontrollere koncentrationen af ​​immunosuppressive stoffer i blodet, nyrefunktionen og bivirkningerne af immunosuppressiva. Tacrolimus kan øge QT-intervallet. Anbefales ikke til telaprevir transplantationskandidater organisering (se "Forholdsregler").

Salmeterol. Øget salmeterolkoncentration (hæmning af CYP3A isoenzym). Når det anvendes samtidig med telaprevir, kan salmeterolkoncentrationen øges. Samtidig modtagelse af telaprevir og salmeterol anbefales ikke. Denne kombination kan øge risikoen for kardiovaskulære bivirkninger af salmeterol, herunder forlængelse af QT-intervallet, hjertebanken og sinus takykardi.

Hypoglykæmiske midler til oral administration

Repaglinid. Forøg repaglinideksponering. Samtidig modtagelse af disse lægemidler anbefales med forsigtighed. Ved samtidig behandling skal patientens kliniske tilstand overvåges.

Metadon. Reduktion af R-methadoneksponering - AUC - 0,71 (0,66-0,76), С_max - 0,71 (0,66-0,76), С_min - 0,69 (0,64-0,75) (ingen effekt på koncentrationen af ​​ubundet R-methadon. Fordeling af metadon fra associationen med plasmaproteiner). Ved samtidig behandling med telaprevir reduceres metadonkoncentrationen med 29%. Ved begyndelsen af ​​samtidig anvendelse af telaprevir er dosisjustering af metadon ikke påkrævet. Ikke desto mindre anbefales det at overvåge patientens kliniske tilstand, da Under vedligeholdelsesbehandling kan nogle patienter have brug for en dosisjustering af methadon. Der er beskrevet tilfælde af forlængelse af QT-intervallet og forekomsten af ​​ventrikulær takykardi af typen "pirouette", mens den tages med methadon.

Buprenorphin. Eksponering af buprenorphin - uændret - AUC - 0,96 (0,84-1,1), С_max - 0,8 (0,69-0,93), С_min - 0,94 (0,87-1,3). Dosisjustering er ikke nødvendig, når du tager buprenofin og telaprevir.

Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Forøgelse af koncentrationen af ​​PDE-5-hæmmer (hæmning af CYP3A-isoenzym). Samtidig brug af sildenafil og vardenafil med telaprevir anbefales ikke. Til behandling af erektil dysfunktion kan man tage forsigtighed med tadalafil i en enkeltdosis på højst 10 mg (ikke mere end 1 gang i 72 timer). Samtidig bør de negative virkninger af PDE-5-hæmmere kontrolleres nøje. Ved behandling af pulmonal hypertension er samtidig administration af sildenafil eller tadalafil og telaprevir kontraindiceret.

Protonpumpeinhibitorer

Esomeprazol. Eksponering af telaprevir - ingen ændring - AUC - 0,98 (0,91-1,05), C_max - 0,95 (0,86-1,06). Da esomeprazol ikke påvirker plasmaplasma telaprevir, kan protonpumpehæmmere tages uden dosisjustering.

overdosis

Symptomer: Når man tager telaprevir i en dosis på 1875 mg hver 8. time i 4 dage, blev følgende bivirkninger observeret: kvalme, hovedpine, diarré, appetitløshed, smagsperversion og opkastning.

Behandling: Der er ingen specifik antidot til telaprevir. Behandling af overdosering omfatter generelle støtteforanstaltninger, herunder overvågning af vitale tegn og klinisk status af patienten. Om nødvendigt fjernes det ikke-sugede aktive stof ved at stimulere opkastning eller vaske maven. Modtagelsen af ​​aktivt kul er også effektivt.

Det vides ikke, om telaprevir fjernes ved peritonealdialyse eller hæmodialyse.

Indgivelsesvej

Forholdsregler for stoffet telaprevir

Generelt. Telaprevir bør kun anvendes i kombination med peginterferon alfa og ribavirin, ellers vil behandlingen være ineffektiv. Doseringen af ​​telaprevir kan ikke reduceres, da Dette kan føre til behandlingssvigt.

Telaprevir kan ikke anvendes som monoterapi enten med peginterferon alfa alene eller med ribavirin alene.

Inden behandlingen med telaprevir påbegyndes, bør du studere instruktionerne til brug af peginterferon alfa og ribavirin. Der foreligger ikke kliniske data om brugen af ​​telaprevir hos patienter, der ikke har haft effekt af behandling, herunder HCV-proteasehæmmeren NS3 / 4A eller genanvendelse. Hvis det er nødvendigt at standse brugen af ​​telaprevir på grund af forekomsten af ​​alvorlige uønskede bivirkninger på lægemidler eller utilstrækkelig virologisk reaktion, er det ikke muligt at genoptage behandlingen med telaprevir.

Udslæt. Behandlingen med en kombination af telaprevir, peginterferon alfa og ribavirin viste alvorlige former for hudreaktioner (herunder toksisk epidermal nekrolyse), der potentielt kunne true patientens liv eller forårsage død. Der blev observeret dødelige udfald hos patienter med progressiv udslæt ledsaget af systemiske manifestationer, der fortsatte med at modtage telaprevir som led i kombinationsbehandling efter en alvorlig udslæt blev påvist.

I de placebokontrollerede kliniske studier af fase 2 og 3 blev tilfælde af udslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS-syndrom) observeret hos 0,4% af patienterne. Tilfælde af Stevens-Johnsons syndrom er blevet rapporteret hos mindre end 0,1% af patienterne. I alle tilfælde blev udslætet løst efter ophør af behandlingen. Patienten skal informeres om sandsynligheden for at udvikle et alvorligt udslæt og behovet for at konsultere din læge, hvis der opstår nye læsioner eller sværhedsgraden af ​​et allerede eksisterende udslæt stiger.

Anbefalinger til vurdering af sværhedsgrad og korrektion af udslæt

Mild udslæt Lokalt udslæt og / eller lokaliseret udslæt med en læsion på en begrænset del af kropsoverfladen (kan forekomme på flere isolerede områder af kroppen). Fremgang af udslæt skal overvåges, indtil symptomerne er fuldstændigt løst.

Udslæt moderat. Diffus udslæt der dækker ≤50% af kropsoverfladen. Progression af udslæt eller systemiske symptomer bør overvåges, indtil udslæt forsvinder. Overvej at få en hudlæge rådgivning. Hvis udslætene skrider frem, overveje at afbryde telaprevir. Hvis en moderat alvorlig udslæt fortsætter med at udvikle sig og ikke forbedres inden for 7 dage efter seponering af telaprevir, afbryd brug af ribavirin. Det kan være nødvendigt at stoppe med at tage ribavirin tidligere, hvis udslætene udvikler sig betydeligt efter seponering af telaprevir. Du kan fortsætte med at bruge peginterferon alfa, undtagen i tilfælde hvor du af medicinske årsager skal stoppe med at bruge peginterferon alfa. I tilfælde af progression af moderat til svær udslæt (med en læsion på> 50% af kropsområdet) er det nødvendigt at ophøre med at tage telaprevir.

Alvorlig udslæt. Udslæt påvirker> 50% af kropsoverfladen eller er forbundet med signifikante systemiske symptomer, blærer, blærer, sår på slimhinderne, skade på målorganer, epidermis-frigørelse. Du skal øjeblikkeligt ophøre med at tage telaprevir, konsultere en hudlæge, overvåge patientens tilstand, indtil udslæt forsvinder. Terapi med ribavirin og peginterferon alfa kan fortsættes. Hvis der ikke er nogen forbedring i patientens tilstand inden for 7 dage efter seponering af telaprevir, anbefales samtidig eller sekventiel midlertidig eller permanent seponering af ribavirin og / eller peginterferon alfa. Af medicinske årsager kan det være nødvendigt at afbryde eller annullere ribavirin og / eller peginterferon alfa tidligere.

Diagnose eller mistanke om generaliseret bullous udslæt, DRESS-syndrom, Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse, akut generaliserede eksantompustler, polymorf eksudativ erytem. Symptomer på Stevens-Johnsons syndrom: En almindelig, alvorlig udslæt med hudafskalning, som kan ledsages af feber, influenzalignende symptomer, blærer i munden, øjenområdet og / eller på kønsorganerne. Du skal øjeblikkeligt ophøre med at bruge telaprevir, peginterferon alfa og ribavirin, og konsulter en hudlæge til rådgivning. Det er også nødvendigt at overveje muligheden for at annullere andre accepterede stoffer med bivirkninger i form af svær hududslæt.

Du kan ikke genoptage behandlingen med telaprevir igen efter annulleringen.

Anæmi. Anvendelsen af ​​telaprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin øger forekomsten af ​​anæmi, herunder alvorlige. Det anbefales at overvåge koncentrationen af ​​Hb før og under behandlingen.

Ved aflysning af ribavirin på grund af udviklingen af ​​anæmi bør telaprevirbehandling også seponeres. Ved seponering af telaprevir på grund af udviklingen af ​​anæmi kan patienter fortsætte behandlingen med ribavirin og peginterferon alfa i en bestemt periode.

Behandling af ribavirin kan genoptages i overensstemmelse med anbefalingerne om brug af ribavirin. Du kan ikke reducere dosen af ​​telaprevir og genoptage behandlingen med telaprevir, hvis den er annulleret.

Anæmi. Udviklingen af ​​anæmi er blevet rapporteret med peginterferon alfa og ribavirin. Tilsætningen af ​​telaprevir til peginterferon alfa og ribavirin er forbundet med et yderligere fald i Hb koncentration. Faldet i Hb-niveau forekom i løbet af de første 4 ugers behandling og nåede de laveste værdier ved afslutningen af ​​behandling med telaprevir. Efter ophør af telaprevir returnerede Hb-indholdet gradvist til de niveauer, der blev observeret med peginterferon alfa og ribavirin. Hb-værdier på ≤10 g / dl blev observeret hos 36% af patienterne, der fik kombinationsbehandling med telaprevir sammenlignet med 17% af patienterne, der kun modtog peginterferon alfa og ribavirin. I kliniske forsøg blev der observeret et fald i Hb ≤ 10 g / dL tid tidligere hos patienter, der fik kombinationsbehandling med telaprevir sammenlignet med dem, der fik peginterferon alfa og ribavirin: 56 dage (interval 8-365 dage) versus 63 dage (rækkevidde 13 -341 dage) henholdsvis. Hb 3 værdier;

- absolut neutrofiltælling> 1500 / mm3;

- tilstrækkelig kontrolleret thyreoideafunktion (TSH)

- beregnet Cl creatinin ≥50 ml / min;

- kaliumkoncentration ≥3,5 mmol / l;

- albumin> 3,3 g / dl.

Generelle blodprøver (inklusive leukocytanalyse) anbefales i 2, 4, 8 og 12 uger, og derefter af kliniske årsager.

Biokemisk blodanalyse (koncentration af elektrolytter, serumkreatinin, urinsyre, leverenzymer, bilirubin, TSH) anbefales at udføres med samme frekvens som generelle blodprøver eller i overensstemmelse med kliniske indikationer.

Mangelfuld respons på behandling. Patienter med utilfredsstillende respons på antiviral behandling bør afbryde behandlingen.

Anvendelse af telaprevir i kombination med peginterferon alfa-2b. Alle fase 3 kliniske forsøg blev udført ved anvendelse af peginterferon alfa-2a i kombination med telaprevir og ribavirin. Data om brugen af ​​telaprevir i kombination med peginterferon alfa-2b hos patienter tidligere behandlet fraværende, og data til brug i patienter, som ikke tidligere har modtaget behandling, er begrænset. Patienter har ikke modtaget behandling under behandling med peginterferon alfa 2a / ribavirin (n = 80) eller peginterferon alfa-2b / ribavirin (n = 81) i kombination med telaprevir i en åben undersøgelse bemærkes sammenlignelig frekvens SVR. Patienter behandlet med peginterferon alfa-2b, oftere en stigning i viral belastning, og de er mindre tilbøjelige til at opfylde kriterierne for at reducere den samlede varighed af behandlingen.

Brug af telaprevir til behandling af andre HCV-genotyper. Der er utilstrækkelige kliniske data om behandling af patienter med andre HCV-genotyper end den første. I denne henseende anbefales det ikke at anvende telaprevir hos patienter med andre HCV-genotyper ud over den 1..

Anvendelse hos patienter med avanceret leversygdom. Hypoalbuminæmi og reducerede blodpladetal blev noteret som forstadier for alvorlige komplikationer ved leversygdom, såvel som til behandling af interferoner (herunder leversvigt, alvorlige bakterieinfektioner). Desuden har patienter med disse karakteristika modtager telaprevir i kombination med peginterferon plus ribavirin, har en høj forekomst af anæmi. Telaprevir i kombination med peginterferon plus ribavirin anbefales ikke til patienter med indikatorer for blodplade 3 og / eller albumin 10 point i Child-Pugh) eller dekompenseret cirrose (ascites, blødning som følge af portal hypertension, encephalopati eller gulsot ikke forårsaget Gilbert syndrom) ikke undersøgt Derfor anbefales det ikke at anvende telaprevir hos disse patienter.

Anvendelsen af ​​telaprevir undersøges heller ikke hos patienter med nedsat leverfunktion med moderat sværhedsgrad (klasse B, 7-9 point på Child-Pugh-skalaen). Den anbefalede dosis telaprevir til denne kategori af patienter er ikke blevet fastslået. Derfor anbefales udnævnelsen af ​​telaprevir i denne kategori af patienter ikke.

Se beskrivelser af peginterferon alfa og ribavirin, som skal indgives samtidigt med telaprevir.

Transplantation. Undersøgelser er blevet udført på anvendelsen af ​​telaprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin af patienter med HCV genotype 1, som har undergået levertransplantation uden cirrose, med stabil hepatisk graft får tacrolimus, eller cyclosporin A. sikkerhedsprofil til behandling af patienter, der ikke tidligere er behandlet med terapi og også allerede modtaget sin eksponerede donor levertransplantation, under konstant introduktion immunodspressantov tacrolimus eller cyclosporin en sammenlignelig sikkerhedsprofil hos patienter ikke underkastet transplantation.

Der foreligger ingen kliniske data vedrørende behandling af patienter med telaprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin før transplantation eller i peritransplantationsperioden.

Co-infektion med HCV / HIV (human immunodeficiency virus). Anvendelsen af ​​telaprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin af patienter med HCV / HIV co-infektion blev vurderet i en undersøgelse af HIV-inficerede patienter, mens en gruppe af patienter, der ikke havde modtaget nogen antiretroviral behandling, en anden gruppe - modtaget. Sikkerhedsprofilen for telaprevir i behandlingen af ​​co-inficerede patienter, som ikke tidligere har modtaget eller blev behandlet med antiretroviral behandling med telaprevir var sammenlignelig sikkerhedsprofil til behandling af patienter monoinfitsirovannyh (kun HCV). Undtagelserne var patienter, der fik antiretroviral behandling samtidig atazanavir / ritonavir, hvor der var en forbigående stigning i koncentrationen af ​​bilirubin i 2. uge af behandlingen. Bilirubinkoncentrationen blev normal igen inden den 12. behandlingsuge.

Samtidig infektion med HCV / HBV (hepatitis B virus). Der er ingen data om brugen af ​​telaprevir hos patienter med samtidig eksistens af HCV / HBV infektion.

Brug til børn. Telaprevir anbefales ikke til brug hos børn og unge under 18 år, da sikkerhed og virkning i denne population ikke er fastslået.

Sygdomme i skjoldbruskkirtlen. Under kombinationsbehandlingen, kan herunder telaprevir stige i koncentrationen af ​​TSH blod, hvilket kan indikere en forværring eller fornyet eksisterende eller overføres i fortiden hypothyreoidisme eller hypothyroidisme opstår de novo. Koncentrationen af ​​TSH i blodet skal overvåges før og under behandling med en kombination af telaprevir. Behandlingen udføres i overensstemmelse med klinisk hensigtsmæssighed, inkl. kan kræve dosisjustering af skjoldbruskkirtelhormonudskiftningsterapi hos patienter med eksisterende hypothyroidisme.

Vigtige oplysninger om nogle af hjælpestofferne, der er inkluderet i telaprevir tabletter. Denne dosis indeholder 2,3 mg natrium i en tablet, som skal tages i betragtning ved behandling af patienter på en diæt med et kontrolleret natriumindhold.

Indflydelse på evnen til at styre køretøjer, mekanismer. Telaprevir har ikke eller har ringe effekt på evnen til at køre bil og arbejde med mekanismer. Relevante undersøgelser er blevet gennemført. Besvimelse og retinopati er blevet rapporteret hos nogle patienter, der tager telaprevir, hvilket skal overvejes ved vurdering af patientens evne til at køre eller arbejde med mekanismer.