Behandling af hepatitis C I de seneste år har den udviklet sig hurtigt - nye lægemidler og behandlingsregimer udvikles, og kliniske undersøgelser gennemføres. Et fundamentalt vigtigt skridt til at helbrede denne sygdom er triple terapi med brug af lægemidler med direkte antiviral virkning.
Behandling af kronisk hepatitis C er en kompleks og langvarig proces. Anvendelsen af innovative tilgange åbner på den ene side nye perspektiver i behandling, men på den anden side kræver det visse færdigheder og erfaring fra hepatologer. Anvendelsen af triple terapi med brug af proteasehæmmere af hepatitis C-viruset kan være forbundet med udviklingen af en række uønskede hændelser, der, hvis de forekommer, skal kunne overvåges og rettidigt justeres.
Derfor blev den fjerde internationale konference "Hvide Nætter for Hepatologi", som blev afholdt i St. Petersburg den 7.-8. Juni under ledelse af Den Europæiske Forening for Leverundersøgelse (EASL), viet til uønsket antiviral terapi.
I forbindelse med symposiet "Behandling af en patient i en tid med stoffer med direkte antiviral virkning: store problemer" delte verdens førende eksperter deres egne erfaringer med at ordinere triple terapi ved hjælp af proteasehæmmere, hvor kontrollerede undersøgelser blev udført i mange lande rundt omkring i verden.
I overensstemmelse med resultaterne af en klinisk undersøgelse af ADVANCE's tredje fase øger triple terapi signifikant procentdelen af opnåelse af et vedvarende virologisk respons hos 79% af patienterne, som ikke tidligere blev behandlet, sammenlignet med 46% af patienterne i kontrolgruppen. Anvendelsen af triple terapi i komplekse patientkategorier fortjener særlig opmærksomhed. I overensstemmelse med resultaterne af det internationale multicenter-kliniske forsøg REALIZE observeres der således en stabil respons hos 84% af patienterne med tilbagefald, hos 61% af patienterne med delvis respons og hos 31% af patienterne med nulrespons. Samtidig viste 73% af patienterne med brodannende fibrose og 47% med levercirrhose fuldstændig forsvinden af hepatitis C-viruset fra kroppen, hvilket giver chancer for genopretning af den sværeste kategori af patienter, der ikke tidligere havde haft sådan.
"Den vigtigste fordel ved triple terapi til patienter med den første genotype af hepatitis C-virus sammenlignet med standardregimen er, at det øger chancerne for, at sådanne patienter bliver helbredt. Tidligere har vi kun talet om 40% af helbredsfald ved brug af et behandlingsregime, og i dag bruger antiviral behandling i 70% af tilfældene i dag. Samtidig giver vi dem alle de nødvendige oplysninger om, hvordan de skal handle i visse situationer, hvis vi underviser patienter og læger. Bivirkningerne kan reduceres til et minimum, siger Hepital Beaujon, professor i hepatologi, Paris Diderot Tariq Asselah.
En separat præsentation på symposiet var afsat til en detaljeret overvejelse af et sådant problem som korrektion af en af de mest almindelige bivirkninger af triple terapi - anæmi.
Ifølge resultaterne af internationale randomiserede undersøgelser blev afbrydelse af behandlingen på grund af udviklingen af anæmi under behandling med telaprevir kun observeret i 3% af tilfældene. Som en del af disse studier blev ribavirindosisreduktion anvendt som en metode til korrektion. Samtidig blev både dosisreduktion for ribavirin set hyppigere hos patienter, der fik behandling for første gang og hos patienter med tidligere behandlingstab, under kombinationsbehandling med telaprevir end i kontrolgruppen. En reduktion af dosis af ribavirin, inklusiv en dosering på op til ≤ 600 mg / dag, havde dog ikke signifikant effekt på opnåelsen af SVR hos patienter, som fik telaprevir. Derfor er en af de vigtigste metoder til korrektion af anæmi, der opstår under behandling med hepatitis C-proteasehæmmerehæmmeren, reducerende doser af ribavirin.
Behandling af kronisk hepatitis C kræver som regel ekstra lægemidler til prævention, korrigering af bivirkninger eller behandling af samtidige sygdomme. En førende international specialist, professor i farmakologi ved University of Liverpool, David Beck, delte sin erfaring med at studere interaktionen mellem lægemidler til behandling af HIV-infektion og hepatitis C med russiske kolleger.
De fleste lægemidler gennemgår biotransformation ved oxidation, reduktion og / eller hydrolyse under virkningen af cytokrom P450 enzymsystemet. Sammenlignet med pegyleret interferon og ribavirin har direkte antivirale lægemidler et højere potentiale for lægemiddelinteraktioner. Derudover skyldes en særlig forsigtighed muligheden for at reducere deres antivirale effekt og øge toksiciteten af både proteasehæmmerne selv og de samtidig administrerede lægemidler med dem. Hepatitis C virusproteasehæmmere er substrater og reversible inhibitorer af cytokrom CYP3A4 metabolism enzymer. Den kombinerede brug af dem med andre lægemidler - substrater af CYP3A4 - kan udvikle lægemiddelinteraktioner.
"Når du ordinerer triple terapi til behandling af kronisk hepatitis C, er det meget vigtigt at tage højde for risikoen for lægemiddelinteraktioner. Men de er ikke en væsentlig hindring for effektiv antiviral behandling for hepatitis C. Dette er en fast længde destination telaprevir på 12 uger, den begrænsede liste over lægemidler, der kan interagere med proteasehæmmere, deres evne til at erstatte andre dosering ordninger", - sagde David Beck.
I USA, Europa og Japan er et nyt triple terapi regime indarbejdet i anbefalingerne og har været anvendt i over et år. I Rusland vil introduktionen være mulig allerede i år, efter at der er opnået lovlig godkendelse til medicinsk brug af lægemidlet. Dette vil give mulighed for at få håb om opsving selv til de patienter, hvis behandling tidligere var ineffektiv. Det betyder, at hepatitis C i den nærmeste fremtid bliver en fundamentalt helbredes sygdom.
Triple behandling for kronisk hepatitis C: reel fremgang
- Nøgleord: proteasehæmmere, triple terapi, telaprevir, boceprevir, vedvarende virologisk respons
Selv for 10 år siden blev kronisk hepatitis C betragtet som en sygdom, der var svær at behandle. Takket være indførelsen af nye behandlingsregimer er frekvensen af vedvarende virologisk respons (SVR) steget betydeligt. Især overgangen fra interferon-alfa-monoterapi til kombinationsbehandling med pegyleret interferon-alfa (PEG-INF-alfa) og ribavirin spillede en særlig rolle. Kombinationen af PEG-INF-alfa og ribavirin er standarden for antiviral terapi (PVT) hos patienter med kronisk hepatitis C. Behandlingsvarigheden er 16-48 uger afhængig af den virale genotype. Effektivitet i form af opnåelse af SVR er i gennemsnit 42-52% hos patienter med 1 genotype af hepatitis C-viruset (HCV) og 76-82% hos patienter med 2 og 3-genotyper [1, 2]. Ulempen ved HTP'en inkluderer utilstrækkelig effektivitet, især hos patienter med genotype 1 og en lang behandlingstid (med 1 genotype - 24-48 uger, med 2 og 3 genotyper - 16-24 uger).
I 2011 godkendte USAs Fødevare- og Fødevarestyrelse (FDA) og Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) direkte antivirale lægemidler til profylakse - HCV-proteasehæmmere og Boceprevir - til behandling af kronisk hepatitis C hos patienter inficeret med 1 HCV genotype. Resultaterne af randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) viste, at i disse patienter var triple terapi signifikant mere effektiv sammenlignet med standard HTP. Desuden er triple terapi det eneste alternativ til patienter med ineffektive tidligere fremspringende terapi.
Triple terapi er vanskelig for både patienten og den behandlende læge. Fra standard tredobbelte terapi OEM'er er kendetegnet ved høj effektivitet af behandling, afkortning OEM, gunstige sæt af indikatorer for SVR (den dag i dag fortsat raffineret), streng afbestillingsregler, i strid med hvilken der er risiko for udvikling af resistens over for proteaseinhibitorer, er risikoen for lægemiddelinteraktioner, yderligere bivirkninger.
Den største fordel ved triple terapi er at øge effektiviteten og reducere HTP-tidens tid ved anvendelse af princippet "responsbehandling". Resultaterne af mange offentliggjorte RCT'er viser en stigning i frekvensen af SVR i grupper af patienter, der ikke tidligere er behandlet. Desuden steg frekvensen af SVR med ineffektiviteten af tidligere behandling [2-5]. Baseret på resultaterne af RCT II og III faser af brugen af boceprevir eller telaprevir i triple terapi regimer er det muligt at bedømme en signifikant stigning i SVR med mindst 20-25% (tabel 1).
En række undersøgelser har afsløret afhængigheden af SVR på polymorfismen af IL28B genet og angivet antallet af patienter med en bevidst lav sandsynlighed for at opnå SVR. Derfor var frekvensen af SVR hos henholdsvis 69, 33 og 27% blandt grupperne af genotyper henholdsvis SS, CT og TT blandt patienterne i Negroid-race - 48, 15 og 13%. Ved analyse af præstationen hos patienter, der ikke tidligere havde modtaget behandling, blev der registreret en signifikant stigning i frekvensen af SVR under triple terapi i grupperne af den "ugunstige" variant af IL28B-genpolymorfien. I fase III studie SPRINT-2 frekvens SVR var 80, 71 og 59% i grupper af genotyper CC, CT og TT, ved resultaterne af undersøgelser ADVANCE - 90, 71 og 73% af patienter med genotype CC, CT, TT, hhv. Disse data gør det muligt at anbefale tredobbelt terapi til patienter, der ikke tidligere har modtaget behandling, afhængigt af tilstedeværelsen af en "ugunstig" version af IL28B-genpolymorfien (tabel 2).
Forskningsdata fra ADVANCE og SPRINT-2 viser et fald i effektiviteten af standardterapi, når fibrose udvikler sig. I overensstemmelse med resultaterne af SPRINT-2 var frekvensen af opnåelse af SVR ved standardterapi 38% [6] ifølge ADVANCE, 49% med 0-2 grad af fibrose og 36% med 3. og 4. grad. Samtidig var effektiviteten af triple terapi signifikant højere: hos patienter med udtalt fibrose nåede frekvensen af SVR ved brug af boceprevir 52% (figur 1), telaprevir - 66% (figur 2). På trods af forskelle i regimer er triple terapi grupper sammenlignelige i effektivitet. Graden af opnåelse af SVR var signifikant højere sammenlignet med kontrolgruppen af patienter, der kun modtog PEG-INF-alfa og ribavirin.
Det samme mønster observeres i grupper med udtalt fibrose hos patienter med ineffektive tidligere PVT (non-responders). For at diskutere resultaterne af undersøgelser af fase II og fase III med brug af lægemidler boceprevir og telaprevir non-responders, er det tilrådeligt at opdele i tre grupper:
- den første er et tilbagefald: uopdagelig HCV PHK ved afslutningen af standardterapi, men detektion af HCV PHK i observationsperioden;
- den anden er et partielt virologisk respons: med et fald i viremia med 2 log10 eller mere inden for 12 ugers behandling, men et ikke-detekterbart niveau for HCV-RNA nås ikke;
- Den tredje er nul svaret: med et fald i HCV PHK på mindre end 2 log10 ved den 12. behandlingsuge.
RESPOND-2 (figur 3) demonstrerede effekten af det oprindelige fibrosestad på opnåelsen af SVR i dobbelt terapi. I sammenligningsgruppen (med dobbelt terapi) var frekvensen af SVR 13-23% afhængig af varianten af det virologiske respons med triple terapi - 68% [7].
Ved analysering af resultaterne af REALIZE-undersøgelsen (telaprevir anvendt i kombination med PEG-INF-alfa og ribavirin) blev det samme mønster afsløret. Effektiviteten af triple terapi hos patienter med tilbagevendende fibrose 0-2, 3 og 4 grader var henholdsvis 86, 85 og 84%. Lavere effekt blev noteret i grupper af patienter med delvis og nul respons. Ved sammenligning af effektiviteten af standard og triple terapi blev der desuden etableret en signifikant forskel i frekvensen af SVR hos patienter med delvis og nul respons (figur 4).
En vigtig teoretisk og praktisk opnåelse af standardterapi er understøttelsen af princippet om "responsbehandling", hvilket gør det muligt at optimere behandlingsforløbet, hvilket gør det mere personlig og omkostningseffektivt. RCT II og III fase tripelterapi også vist sig muligt at anvende princippet om "på grund terapi", hvilket resulterer i patienter uden levercirrose optrådte muligt ikke blot at forøge SVR hastigheden, men også at reducere behandling [8], der bl.a. betyder reduktion og lægemiddel- og finansiel byrde for patienten.
I PROVE-1 undersøgelser
og PROVE-2 ved brug af telaprevir viser resultaterne vedrørende opnåelsen af SVR i grupperne af det forkortede kursus på basis af "responsbehandling". Frekvensen af SVR i PROVE-1-undersøgelsen nåede 67% i HTT-gruppen inden for 48 uger og 61% i gruppen "responsbehandling" inden for 24 uger (figur 5). I PROVE-2-studien var SVR-hastigheden henholdsvis 69 og 60% (figur 6).
Fase III-studiet SPRINT-2 viste, at effektiviteten af "responsbehandling" med boceriver, med muligheden for at reducere behandlingsforløbet, ikke var ringere end effektiviteten af HTP's fulde forløb. Resultaterne af fase III RCT'er viser en højere frekvens af SVR sammenlignet med fase II. Mest sandsynligt skyldes dette den effektive korrektion af bivirkninger [9, 10, 11].
Resultaterne af RCT'er fik lov til at formulere klare algoritmer til behandling af patienter under triple terapi afhængigt af patientkategori, tilstedeværelse af cirrose og virologisk respons.
Til behandling med boceprevir er en forudsætning for tilstedeværelsen af en introduktionsfase (introduktionsperiode). I den henseende er det vigtigt at bemærke et par punkter.
Indledningsperiodens hovedopgave er at kortlægge en gruppe patienter, hvor standard HTP er prognostisk ineffektivt, og som kræver triple terapi. Dette vil forhindre unødvendige behandlingsomkostninger og unødvendig lægemiddelbelastning ved fortsat dobbelt behandling. Således kan vi tale om at bruge dynamikken til at reducere niveauet af HCV PHK efter introduktionsfasen som et kriterium for at forudsige opnåelsen af SVR og til at bestemme taktikken for yderligere behandling (figur 7 og 8).
Hvis viral belastningen ændres med mindre end 2 log10 (og endnu mindre med mindre end 1 log10), er det muligt at tale om patientens lave følsomhed overfor PEG-INFA-alpha, hvilket giver grund til at fortsætte HTP alene i form af triple terapi.
Introduktionsperioden giver os mulighed for at vurdere tolerancen for standardterapi, graden af udvikling af anæmi, for at mindske aggressiviteten af sidstnævnte noget. Således kan fraværet af introduktionsfasen ifølge resultaterne af RCT [12] betragtes som en forudsigelses- og risikofaktor for udviklingen af alvorlig anæmi, såvel som anæmi, der kræver blodtransfusion.
RESPOND-2 og PROVE-2 studier har vist, at indledende periode, i mangel af et fald i viremia, kan anvendes som en tidlig forudsigelse for udviklingen af mutant HCV-stammer, der er resistente over for terapi. I dette tilfælde vil den rettidige eliminering af PVT undgå udviklingen af lægemiddelresistens.
Vi lister behandlingsregimerne ved hjælp af boceprevir afhængigt af patientkategori.
For patienter, der ikke tidligere har modtaget behandling, ved udgangen af 4 uger i indledende periode, er yderligere boceprevir ordineret strengt i kombination med standardterapi med PEG-INFA-alfa og ribavirin:
- i mangel af HCV PHK i den 8. og 24. behandlingsuge er varigheden 28 uger;
- i nærværelse af HCV PHK i den 8. uge med behandling og fravær i den 24. uge, tredobbelt terapi varer 32 uger med den efterfølgende brug af standardterapi med PEG-INFA-alfa og ribavirin i 12 uger.
For ikke-responders er følgende algoritme tilvejebragt:
- i mangel af HCV PHK efter den 8. og 24. uge for patienter med tilbagefald og delvis virologisk respons er behandlingsvarigheden 32 uger;
- i nærvær af HCV PHK efter 8 ugers behandling og fravær efter 24 uger varer tredobbelt terapi 32 uger efterfulgt af standardterapi med PEG-INF-alfa og ribavirin i 12 uger.
For patienter med levercirrhose er varigheden af triple terapi altid 48 uger (tabel 3).
RCT'er ved anvendelse af telaprevir viste ingen signifikant forskel i opnåelsen af SVR hos patienter med og uden en introduktionsfase [13], hvilket var årsagen til godkendelse af telaprevir til brug i klinisk praksis uden en induktionsfase.
Hos patienter, der ikke tidligere har modtaget behandling, ordineres telaprevir fra den første behandlingsdag strengt i kombination med standardterapi af PEG-INF-alfa og ribavirin i en periode på 12 uger:
- i mangel af viremia, HCV PHK (-), efter 4. og 12. uge er behandlingsvarigheden 24 uger;
- når en virus er påvist, HCV RNA (+), efter den fjerde eller den 12. uge - 48 uger.
For ikke-respondere (tilbagefald, delvis virologisk respons null respons), samt for patienter med cirrose, den eneste mulighed mulig destination tredobbelt behandling med telaprevir - 12 uger, den samlede varighed HTP - 48 uger (tabel 4.).
Et vigtigt punkt: Når du udfører triple terapi, er det nødvendigt at nøje overholde reglerne for aflysning. Ineffektiv triple PVT, der anvender en boceprevir, skal stoppes i tide for at forhindre dannelsen af en boceprevir-resistent HCV-stamme. Hvis 12. uge HTP (dvs. den 8. uge, tredobbelt terapi) HCV PHK niveau er større end 100 IU / ml eller 24 minutter HTP uge (dvs. den 20. uge af tredobbelt terapi) ikke er opnået aviremiya behandling bør stoppes.
Med hensyn til telaprevir, bør behandlingen afbrydes, hvis HCV PHK niveau større end 1000 IU / ml efter 4 minutter og / eller 12-ugers tredobbelt terapi og påviselig mængde HCV PHK ved uge 24 HTP (tabel 5). [ 14].
Disse regler er baseret på evidensbaseret medicindata opnået under en multicenter RCT. Tilstedeværelsen af HCV PHK i ovennævnte titere indikerer en ineffektiv HTP, hvis fortsættelse ikke er retfærdiggjort enten klinisk eller økonomisk. Desuden kan fortsættelsen af terapi forårsage fremkomsten af resistente stammer, som vist i fase II og III RCT i grupper med tilbagefald og manglende virologisk respons.
Funktionerne ved triple terapi omfatter risikoen for at udvikle bivirkninger, der ikke er karakteristiske for standard HTP. Desværre har triple terapi i RCT'er vist mange uønskede virkninger, som sandsynligvis senere vil begrænse brugen af 1. generations proteasehæmmere.
På baggrund af ovenstående kan vi drage følgende konklusioner:
1. Nye lægemidler til behandling af kroniske hepatitis C-serinproteasehæmmere (boceprevir, telaprevir) dannede grundlaget for dannelsen af triple terapi regime. Effektiviteten af behandlingen hos patienter med 1 HCV-genotype steg markant.
2. Anvendelsen af princippet om "responsbehandling" giver maksimalt en individuel tilgang under udførelsen af HTP, hvilket gør det muligt at reducere behandlingsvarigheden, reducere lægemiddelbyrden og de økonomiske omkostninger.
3. Effektiviteten af behandlingen opnås ved at anvende en differentieret tilgang til implementeringen af alle HTP-metoder, afhængigt af patientens oprindelige data, med tilgængeligheden af viden og færdigheder til at diagnosticere og korrigere bivirkninger og overholde annulleringen af triple terapi.
Triple terapi for hepatitis C
Dobbelt eller tredobbelt terapi til behandling af patienter med kronisk hepatitis C - de førende russiske hepatologer diskuterede dette på symposiet "Det rigtige valg ved behandling af patienter med kronisk hepatitis C", som blev afholdt i Moskva som led i den 17. årlige russiske kongres "Hepatologi i dag".
Hepatitis C er en farlig smitsom sygdom i leveren, udbredt både i Rusland og rundt om i verden. Ved nogle estimater er der i vores land fra 5 til 8 millioner patienter med kronisk hepatitis C. På samme tid er stigningen i forekomsten 9-12% om året. På symposiet om dette problem skitserede eksperter inden for hepatologi deres holdninger vedrørende brugen af antiviral terapi hos patienter i forskellige kategorier.
Traditionelt anvendes standard kombinationsbehandling med pegyleret interferon og ribavirin til behandling af kronisk hepatitis C. En nyere viral proteasehæmmer har imidlertid for nylig fremkommet, som er i stand til at være den tredje komponent i den antivirale behandling af kronisk hepatitis C genotype 1, for signifikant at øge dens effektivitet, selv i de sværeste patientgrupper. Telaprevir er allerede registreret i Europa, USA og forbereder sig til registrering i Rusland.
Under symposiet identificerede hepatologer kategorier af patienter, for hvem det er tilrådeligt at administrere triple terapi: disse er patienter med virusgenotype 1, svigt af tidligere behandling af kronisk hepatitis C, METAVIR F3 / F4-fibrosestadier, CT eller TTgen IL28-genotype, personer i Negroid-race samt patienter med samtidig HIV-infektion.
Forsker NKKDTS FBUN Central Research Institute of Epidemiology, ph.d. Sergey Batskikh præsentere ADVANCE undersøgelsen dataanalyse, belyse og indse, pegede på meget højere effektivitet tredobbelt antiviral behandling med telaprevir sammenlignet med standardbehandling hos patienter med de kategorier, der er anført ovenfor.
SN Batskikh understregede, at "opnåelse af et vedvarende virologisk respons fra triple terapi med telaprevir hos 75% af patienterne, som ikke tidligere var behandlet, er et meget imponerende resultat."
"Desuden" noterede S.N. Batskikh - Undersøgelse lovende foreløbige data 110, der viser den høje frekvens af hurtig virologisk respons og tidligt om anvendelse af nye regimer af telaprevir med tilføjelse af patienter co-inficeret med HCV / HIV.
Inden for rammerne af symposiet, en specialist i leversygdomme, en seniorforsker ved Propedeutics Clinic for Internal Diseases fra første Moskva stats medicinske universitet Sechenov, MD Alexey O. Bueverov og leder af Moskvas Regional hepatologi Centre, MD, Ph.D., Paul O. Bogomolov havde en diskussion "dobbelt eller tredobbelt terapi af kronisk hepatitis C:? Et klassisk eller moderne". Talerne diskuterede fordelene og ulemperne ved hver af behandlingsmetoderne og aftalt, at for patienter med en ugunstig prognose for terapi er det nødvendigt at vælge det mest effektive tredje middel. Tilføjelse af standardterapien kan signifikant øge forekomsten af et vedvarende virologisk respons sammenlignet med standardterapi hos patienter med tidligere behandlingssvigt. "Trippelterapi demonstrerer også høj effektivitet hos patienter med dårlige responsfaktorer til standard antiviral behandling - markeret fibrose / levercirrose, fravær af virallastreduktion i løbet af det første kursus, TT-genotype af interleukin-28B," A.O. Bueverov.
Professor i Institut for Sygehus Terapi nr. 2 i Medicinsk Fakultet NI Pirogov fra Ruslands ministerium for sundhedsministerium, medlem af ekspertudvalget for Rådet for Den Russiske Føderation for Folkesundhed, lægevidenskabsforsker, Igor G. Nikitin, sagde, hvad der skal styres af og hvilke faktorer der skal være opmærksomme på, når man vælger en tredje agent, og under hvilke betingelser skal en triple terapi ordineres. "Fremkomsten af nye molekyler giver naturligvis nye perspektiver i behandlingen af kronisk hepatitis C. På samme tid mener jeg, at triple terapi er nødvendig for patienten, når vi observerer et komplekst klinisk tilfælde. Forskningsdata tyder på, at den tredje agent signifikant øger hyppigheden af at opnå et vedvarende virologisk respons hos patienter, der ikke tidligere har reageret på dobbelt terapi, det vil sige dem, der endnu ikke har haft chancen for en kur. Også vigtig er effektiviteten hos gruppen af patienter med fibrose F3 / F. Det samme gælder for patienter med HIV-samtidig infektion - her kan den tredje agent endda forbedre virkningen af antiretroviral behandling, "bemærker I.G. Nikitin.