Ursodeoxycholsyre

Ursodeoxycholsyre (UDCA, engelsk ursodiol eller ursodeoxycholsyre) er en galdesyre, der tilhører de såkaldte tertiære syrer, der er dannet ud fra de primære galdesyrer i tyktarmen under påvirkning af intestinal mikroflora. Kan kaldes ursodeoxycholsyre.

Kemisk navn: (3-a, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihydroxyholan-24-osyre. Empirisk formel: C24H40O4.

Ursodeoxycholsyre er et farmaceutisk middel (ATH kode A05AA02) til behandling af sygdomme i galdeblæren, leveren samt gastritis og esophagitis forårsaget eller forværret ved galde reflux. Fremmer opløsningen af ​​gallesten.

De vigtigste virkninger af ursodeoxycholsyre på kolesterolmetabolisme
  • nedsat kolesterol sekretion til galde
  • nedsættelse af intestinal absorption af kolesterol og stimulering af kolesterolproduktion fra galdesten
  • hæmning af det vigtigste enzym til syntesen af ​​kolesterol i leveren - MMC-CoA reduktase.
Udskiftning af giftige galdesyrer

De stigende hydrofobe egenskaber af galdesyrer er arrangeret i følgende rækkefølge: ursodeoxycholisk> chenodeoxycholisk> deoxycholisk> litocholisk. Denne procedure bestemmer stigningen i galdesyrernes toksicitet, da det er hydrofobe egenskaber, der sikrer indtrængen af ​​galdesyrer i lipidlaget først og fremmest i membranerne, både plasma- og mitokondrie membraner, hvilket forårsager en ændring i deres funktion og i sidste ende celledød. Ursodeoxycholsyre konkurrerer med giftige galdesyrer i processen med absorption i tyndtarmen og på membranen af ​​hepatocytter.

Ursodeoxycholsyre er ikke mere end 5% af den samlede pool af galdesyrer. Når du tager medicin, der indeholder ursodeoxycholsyre, stiger dets andel i den samlede pool af galdesyrer til 60%. Dette fører til et fald i absorptionen af ​​giftige galdesyrer og deres indtræden i leveren, hvilket forklarer de cytoprotective egenskaber hos ursodeoxycholsyre.

De samme virkninger ydes af andre mekanismer. Især kan ursodeoxycholsyre integrere i cellemembranen, som bliver mere modstandsdygtig over for de skadelige virkninger af giftige galdesyrer og produkter af ethanolmetabolisme.

Ursodeoxycholsyre forhindrer også andre virkninger af giftige galdesyrer: mitokondriel dysfunktion, frigivelse af cytokrom C fra membranerne til cytosol i cellen, efterfulgt af udvikling af apoptose, forstyrrelse af homeostase af celleioner og celledød gennem nekrose.

Immunmodulerende egenskaber hos ursodeoxycholsyre er også forbundet med erstatning af giftige galdesyrer. Akkumuleringen af ​​giftige galdesyrer i cholestase inducerer ekspression af molekyler af hovedhistokompatibilitetskomplekset i klasse I og II på membranerne af hepatocytter og cholangiocytter, som letter deres genkendelse og efterfølgende destruktion med cytotoksiske T-lymfocytter. Ved at reducere mængden af ​​giftige galdesyrer fører ursodeoxycholsyre til undertrykkelsen af ​​denne proces (Nadinskaya M.Yu.).

Ursodeoxycholsyre - et lægemiddel til behandling af reflux gastritis og esophagitis forårsaget af tilbagesvaling af galdesyrer

Anvendelsen af ​​ursodeoxycholsyre til korrektion af alkalisk refluks er et fundamentalt nyt og en af ​​de mest effektive behandlingsmetoder. Under indflydelse af ursodeoxycholsyre passerer galdesyrer indeholdt i tilbagesvalingskomponenten ind i en vandopløselig form, hvilket er mindre irriterende for mavesårets mucøse membran og spiserør. Ursodeoxycholsyre har evnen til at ændre poolen af ​​galdesyrer fra giftig til ikke-toksisk. Ved behandling af ursodeoxycholsyre forsvinder symptomer som bøjning, bitter udbrud, mavesmerter, opkastning af galde eller bliver mindre intense. Undersøgelser i de senere år har vist, at med galdreflux bør den optimale dosis være 500 mg pr. Dag, idet den fordeles i 2 doser (V. Chernyavsky).

Grundlaget for anvendelsen af ​​ursodeoxycholsyre i gastrit og esophagitis skyldes duodengasophageal reflux, er dens cytoprotective effekt. Undertrykkelse af puljen af ​​hydrofobe galdesyrer og sandsynligvis forebyggelsen af ​​epithelcelleinduceret apoptose induceret af dem fører til et fald i kliniske symptomer og endoskopiske tegn på beskadigelse af slimhinden i maven og spiserøret (Bueverov AO, Lapina T.L.).

Med tilbagesvaling af esophagitis forårsaget af injektioner i spiserøret af duodenale indhold (primært galdesyrer), som normalt observeres ved kolelithiasis, opnås en god effekt, når man tager ursodeoxycholsk galdesyre i en dosis på 5 mg / kg om dagen i 6-8 måneder ( Kalinin A.V.).

Anvendelsen af ​​ursodeoxycholsyre til at opløse sten og sediment i galdeblæren

Ursodeoxycholsyre anvendes til behandling af kolelithiasis. Det blokerer de enzymer, der stimulerer syntesen af ​​kolesterol, reducerer dets absorption i tarmene, forhindrer nedbør, skifter balancen mellem galdesyrer - kolesterol mod galdesyrer, hvilket bidrager til opløsningen af ​​de allerede dannede sten af ​​lille størrelse (op til 5 mm). Ursodeoxycholsyre er ordineret som et supplement til chokbølgeslibning af kolesterolsten eller til kirurgisk behandling.

Ursodeoxycholsyre er i sammenligning med andre galdesyrer meget mere hydrofil. Dens højere polaritet korrelerer med en mindre tendens til at danne miceller. Ursodeoxycholsyre bliver den vigtigste komponent af galde, dets lithogene egenskaber falder, sedimentet i galdeblæren opløses, og kolestase forsvinder. Ursodeoxycholsyre er ordineret et langt kursus (fra seks måneder til et år) med en hastighed på 10-15 mg pr. Kg patientvægt pr. Dag. En tredjedel af den daglige dosis tages oralt om morgenen på en tom mave en halv time før måltider og de resterende to tredjedele - før sengetid. Børn op til 3 år tager en suspension, fra 4 år og ældre - kapsler overtrukket med en speciel skal.

For at opløse galdesten, kan ursodeoxycholinsyre evne til at undertrykke reabsorptionen af ​​hepatotoksiske endogene galdesyrer i tyndtarmen anvendes, idet de erstattes med ikke-giftig ursodeoxycholsyre. Derudover reducerer ursodeoxycholsyre den cytotoksiske virkning af aggressive lipofile galdesyrer, reducerer mætning af galde med kolesterol, øger opløseligheden af ​​cholesterol i gal gennem dannelsen af ​​krystaller med den. Dosis af lægemidlet til behandling af cholelithiasis er ca. 10 mg pr. Kg patientkropsvægt pr. Dag. Varigheden af ​​behandlingen er fra et til to år eller mere (Kharitonova LA).

Ursodeoxycholsyre i behandlingen af ​​lever og galdeveje
Professionelle medicinske publikationer vedrørende behandling af fordøjelsessystemet med ursodeoxycholsyre
  • Chernyavsky V.V. Syre og alkaliske gastro-esophageal refluxes: klinisk signifikans og tilnærmelser til korrektion // Medicine and Pharmacy News. Gastroenterologi (tematisk nummer). - 2008. - 239.
  • Ryzhkova O.V. Kliniske og patogenetiske træk, prævalens og behandling af gallsten sygdom hos arbejdere i olieindustrien i Tatarstan fra en systematisk tilgang. Abstract of Diss. Doktor i Medicin, 14.00.05 - ekst. sygdom. KSMA, Kazan, 2007.
  • Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv therapia ursodeoxycholsyre til sur og gastroøsofageal reflux i lidelser i galdepatologien // Ukr. honning. Chasopis. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII
  • Gubergrits NB, Lukashevich G. M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Gall reflux: moderne teori og praksis. DNMU dem. M. Gorky. - Moskva // M.: Forte print. 2014. 36 s.
På hjemmesiden gastroscan.ru i litteraturkataloget er der en sektion "Gastroprotektorer, cytoprotektorer, hepatoprotektorer", der indeholder artikler om behandling af organer i mave-tarmkanalen med ursodeoxycholsyrepræparater.
Bivirkninger af ursodeoxycholsyre

På fordøjelsessystemet: diarré, kvalme, smerter i den epigastriske region og højre hypokondrium, forkalkning af gallesten, øget aktivitet af hepatiske transaminaser. Ved behandling af primær galde cirrhose kan der forekomme forbigående dekompensation af levercirrhose, som forsvinder efter seponering af ursodeoxycholsyre.

Andet: allergiske reaktioner.

Kontraindikationer til brugen af ​​ursodeoxycholsyre
  • Røntgenstråler, højt calciumgaldesten
  • ikke-fungerende galdeblære
  • akutte inflammatoriske sygdomme i galdeblæren, galdekanaler og tarm
  • cirrhose i dekompensationstrin
  • alvorlig nedsat nyre-, lever- eller pankreasfunktion
  • overfølsomhed overfor lægemiddelkomponenterne
  • graviditet eller amning
Farmakokinetik af ursodeoxycholsyre
Samspillet mellem ursodeoxycholsyre og andre lægemidler
Ursodeoxycholsyrebrug af gravide og ammende mødre
Handelsnavne af lægemidler med den aktive ingrediens ursodeoxycholsyre

I Rusland blev følgende lægemidler registreret (registreret) med den aktive ingrediens ursodeoxycholsyre (ursodeoxycholsyre), oceaner, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxysyre, oceaner, oceaner og andre..

Ukrainsk produktion: stoffet ursodeoxycholsyre Ukrliv.

Nogle instruktioner fra producenter om brug af præparater, der indeholder den eneste aktive ingrediens ursodeoxycholsyre til patienter i Storbritannien (pdf, på engelsk):

  • Ursofalk Patient Information Leaflet, Dr. Falk Pharma GmbH, 21. november 2012
  • "Indlægsseddel: Information til brugeren. Ursogal ® Tablets 150 mg (Ursodeoxycholsyre) ", Almac Pharma Services Limited, december 2011
  • "Indlægsseddel: Information til brugeren. Ursogal ® kapsler 250 mg (ursodeoxycholsyre) ", Almac Pharma Services Limited, 11. juni 2010
På bekendtgørelse af Den Russiske Føderations regering dateret 30. december 2009 nr. 2135-p er ursodeoxycholsyre (kapsler, oral suspension) inkluderet i listen over vigtige og væsentlige lægemidler.


Ursodeoxycholsyre har kontraindikationer, bivirkninger og anvendelsesfunktioner. Høring af en specialist er nødvendig.

Hvilken funktion udfører galdesyrer og hvad er deres struktur?

Galdesyrer er specifikke bestanddele af galde, der repræsenterer slutproduktet af cholesterol metabolisme i leveren. I dag vil vi tale om, hvilken funktion galdesyrer udfører, og hvad er deres værdi i processerne for fordøjelse og assimilering af mad.

Galdesyrernes rolle

Galdesyrer - organiske forbindelser, der er af stor betydning for det normale forløb af fordøjelsesprocesserne. Disse er derivater af cholansyre (steroidmonocarboxylsyrer), som dannes i leveren og sammen med galde udskilles i tolvfingertarmen. Deres hovedformål er emulgeringen af ​​fedtstoffer fra mad og aktivering af lipaseenzymet, som produceres af bugspytkirtlen til lipidudnyttelse. Det er således galdesyrer, der spiller en afgørende rolle i processen med opdeling og absorption af fedtstoffer, hvilket er en vigtig faktor i processen med at fordøje mad.

Galgen produceret af den menneskelige lever indeholder følgende galdesyrer:

  • cholsyre;
  • chenodeoxychol-;
  • deoxycholsyre.

I procentdele er indholdet af disse forbindelser repræsenteret ved forholdet 1: 1: 0,6. Derudover indeholder små mængder i gallen sådanne organiske forbindelser som allohol-, lithochol- og ursodeoxycholsyre.

I dag har forskere mere komplette informationer om galdesyrerets metabolisme i deres samspil med proteiner, fedtstoffer og cellulære strukturer. I kroppens indre miljø spiller galforbindelser rollen som overfladeaktive stoffer. Det vil sige, at de ikke trænger ind i cellemembraner, men regulerer løbet af intracellulære processer. Ved hjælp af de nyeste forskningsmetoder er det blevet fastslået, at galdesyrer påvirker funktionen af ​​forskellige dele af nervesystemet og åndedrætssystemet og funktionen af ​​fordøjelseskanalen.

Galdesyrefunktioner

På grund af det faktum, at strukturen af ​​galdesyrer indeholder hydroxylgrupper og deres salte, der har egenskaber af vaske- og rengøringsmidler, kan sure forbindelser nedbryde lipider, deltage i deres fordøjelse og absorption i tarmvæggene. Derudover udfører galdesyrer følgende funktioner:

  • fremme væksten af ​​gavnlig intestinal mikroflora
  • regulere kolesterol syntese i leveren
  • deltage i reguleringen af ​​vand- og elektrolytmetabolisme
  • neutralisere aggressiv mavesaft ind i tarmen med mad;
  • bidrage til øget intestinal motilitet og forebyggelse af forstoppelse:
  • viser bakteriedræbende virkning, undertrykke putrefaktive og fermenteringsprocesser i tarmen
  • opløse produkterne af lipidhydrolyse, hvilket bidrager til deres bedre absorption og hurtig omdannelse til stoffer, der er klar til udveksling.

Dannelsen af ​​galdesyrer forekommer under behandlingen af ​​cholesterol i leveren. Efter mad indtræder i maven, krymper galdeblæren og smider en del galde i tolvfingertarmen. Allerede på dette stadium begynder processen med opdeling og fordøjelse af fedtstoffer og absorption af fedtopløselige vitaminer - A, E, D, K.

Efter at fødeklumpen når tarmens endeafsnit, vises galdesyrer i blodet. Derefter kommer de i blodcirkulationen ind i leveren, hvor de binder til gallen.

Syntese af galdesyrer

Galdesyrer syntetiseres i leveren. Dette er en kompleks biokemisk proces baseret på udskillelse af overskydende kolesterol. Dette danner 2 typer af organiske syrer:

  • Primære galdesyrer (cholisk og chenodeoxycholisk) syntetiseres af levercellerne fra kolesterol, der efterfølgende er konjugeret med taurin og glycin, udskilt som en del af galde.
  • Sekundære galdesyrer (lithokole, deoxycholiske, allocholiske, ursodeoxycholiske) dannes i tyktarmen fra primære syrer under påvirkning af enzymer og intestinal mikroflora. Mikroorganismer indeholdt i tarmen kan danne mere end 20 sorter af sekundære syrer, men næsten alle dem (undtagen lithocholiske og deoxycholiske) fjernes fra kroppen.

Syntesen af ​​primære galdesyrer finder sted i to faser: For det første dannes galdesyreestere, så begynder konjugeringsfasen med taurin og glycin, hvilket resulterer i dannelsen af ​​taurocholiske og glycocholiske syrer.

I galdeblære galde er der parret galdesyrer - konjugater. Processen med cirkulerende galde i en sund krop opstår fra 2 til 6 gange om dagen, denne frekvens afhænger af kosten. I omløbsprocessen gennemgår omkring 97% fedtsyrer en reabsorptionsproces i tarmen, hvorefter de kommer ind i leveren med blodbanen og udskilles igen med galde. I levergallen er salte af galdesyrer (natrium- og kaliumcholater) allerede til stede, hvilket forklarer dets alkaliske reaktion.

Opbygningen af ​​galde og parrede galdesyrer er anderledes. Parrede syrer dannes, når simple syrer kombineres med taurin og glycocol, hvilket øger deres opløselighed og overfladeaktive egenskaber flere gange. Sådanne forbindelser indeholder i deres struktur en hydrofob del og et hydrofilt hoved. Det konjugerede galdesyremolekyle udfoldes således, at dets hydrofobe grene er i kontakt med fedt, og den hydrofile ring er med vandfasen. Denne struktur giver dig mulighed for at få en stabil emulsion, da processen med at knuse en fedtdråbe accelereres, og de mindste partikler, der dannes, absorberes og fordøjes hurtigere.

Disorders af galdesyremetabolisme

Faldet i galdesyrer fører til, at fedtstoffer ikke fordøjes og ikke absorberes af kroppen. Når dette sker, er fejlmekanismen for absorption af fedtopløselige vitaminer (A, D, K, E), som forårsager hypovitaminose. K-vitaminmangel fører til blodpropper, hvilket øger risikoen for indre blødninger. Manglen på dette vitamin er indikeret af steatorrhea (en stor mængde fedt i afføringen), de såkaldte "fede afføring". Lavt indhold af galdesyrer observeres med obstruktion (blokering) af galdevejen, hvilket fremkalder en krænkelse af galdeproduktion og stagnation (gallestase), obstruktion af leverkanalerne.

Forhøjede galdesyrer i blodet forårsager ødelæggelse af røde blodlegemer, sænkning af niveauet af ESR, lavere blodtryk. Disse ændringer sker på baggrund af destruktive processer i levercellerne og ledsages af symptomer som kløe og gulsot.

En af grundene til at reducere produktionen af ​​galdesyrer kan være tarmdysbiose ledsaget af øget reproduktion af patogen mikroflora. Derudover er der mange faktorer, der kan påvirke det normale forløb af fordøjelsesprocesserne. Doktorens opgave er at finde ud af disse grunde for effektivt at behandle sygdomme forbundet med nedsat metabolisme af galdesyrer.

Galdesyreanalyse

Følgende metoder anvendes til at bestemme niveauet af galdsforbindelser i serum:

  • kolorimetriske (enzymatiske) test;
  • immunologisk radiologisk undersøgelse.

Den mest informative er den radiologiske metode, som du kan bestemme koncentrationsniveauet for hver komponent af galde.

For at bestemme det kvantitative indhold af komponenterne foreskrive biokemi (biokemisk undersøgelse) af galde. Denne metode har sine ulemper, men giver mulighed for at drage konklusioner om tilstanden af ​​galdesystemet.

En stigning i total bilirubin og kolesterol indikerer leverkolestase, og et fald i koncentrationen af ​​galdesyrer mod baggrunden af ​​forhøjet kolesterol indikerer en kolloidal ustabilitet af galde. Hvis galden er markeret overskydende af det samlede protein, siger de tilstedeværelsen af ​​en inflammatorisk proces. Et fald i galde lipoprotein indeks indikerer nedsat funktion af leveren og galdeblæren.

For at bestemme udledningen af ​​galdeforbindelser på analysen tager afføring. Men da dette er en ret arbejdskrævende metode, erstattes det ofte af andre diagnostiske metoder, herunder:

  • Prøve med sekvestration af galde. Under undersøgelsen gives patienten kolestyramin i tre dage. Hvis denne baggrund er markeret af øget diarré, konkluderes det, at gylsyrernes absorberbarhed er svækket.
  • Test ved brug af homotauholinsyre. Under undersøgelsen udføres en række scintigrammer i 4-6 dage, hvilket gør det muligt at bestemme niveauet for galmalabsorption.

Ved bestemmelse af dysfunktionen af ​​galdesyrernes metabolisme ud over laboratoriemetoder tilgodeses desuden instrumentelle diagnosemetoder. Patienten henvises til en ultralyd af leveren, som gør det muligt at vurdere tilstanden og strukturen af ​​orgelparenchymen, mængden af ​​den patologiske væske akkumuleret under betændelse for at afsløre en overtrædelse af galdekanalernes patency, forekomsten af ​​calculus og andre patologiske ændringer.

Ud over ultralyd kan følgende diagnostiske metoder anvendes til at detektere patologien af ​​syntese af galde:

  • røntgen med et kontrastmiddel;
  • cholecystocholangiography;
  • perkutan transhepatisk kolangiografi.

Hvilken diagnosemetode der skal vælges, beslutter den behandlende læge individuelt for hver patient under hensyntagen til alder, generel tilstand, klinisk billede af sygdommen og andre nuancer. Behandlingsforløbet vælges af specialisten i henhold til resultaterne af den diagnostiske undersøgelse.

Funktioner af terapi

Som en del af kompleks behandling for fordøjelsesforstyrrelser er galdesyresekvestranter ofte ordineret. Dette er en gruppe af lipidsænkende lægemidler, hvis handling er rettet mod at reducere niveauet af kolesterol i blodet. Udtrykket "sequestrant" betyder bogstaveligt "isolator", det vil sige sådanne stoffer binder (isolerer) kolesterol og de galdesyrer, der syntetiseres derfra i leveren.

Sequestrants er nødvendige for at sænke niveauet af lavdensitetslipoproteiner (LDL) eller såkaldt "dårligt kolesterol", hvor et højt niveau øger risikoen for udvikling af alvorlige hjerte-kar-sygdomme og aterosklerose. Blokerende arterier med kolesterolplaques kan føre til slagtilfælde, hjerteanfald, og brugen af ​​sekvestranter kan løse dette problem og undgå komplikationer af koronar karakter ved at reducere produktionen af ​​LDL og dets akkumulering i blodet.

Desuden reducerer sekvestranter sværhedsgraden af ​​kløe, der opstår, når galdekanalerne er blokeret, og deres patency er overtrådt. De mest populære repræsentanter for denne gruppe er kolesteramin (kolesteramin), kolestipol, colesevelam.

Galdesyresekvestranter kan tages i lang tid, da de ikke absorberes i blodet, men deres anvendelse er begrænset af dårlig tolerance. I løbet af behandlingen opstår der ofte dyspeptiske lidelser, flatulens, forstoppelse, kvalme, halsbrand, oppustethed og smagsforandring.

I dag kommer en anden gruppe af lipidsænkende stoffer, statiner, til at erstatte sekvestranter. De viser den bedste effekt og har færre bivirkninger. Virkningsmekanismen af ​​sådanne lægemidler er baseret på inhibering af enzymer, der er ansvarlige for dannelsen af ​​cholesterol. Prescribe medikamenter i denne gruppe kan kun den behandlende læge efter laboratorieprøver, der bestemmer niveauet af kolesterol i blodet.

Repræsentanter for statiner - lægemidler Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Anvendelsen af ​​statiner, som lægemidler, der reducerer risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde, er ubestridelig, men lægen skal tage hensyn til mulige kontraindikationer og bivirkninger ved lægemidlet. Statiner har færre af dem end sequestrants, og stofferne selv tolereres lettere, men i nogle tilfælde er der negative konsekvenser og komplikationer forårsaget af at tage disse stoffer.

Immunologi og biokemi

Galdesyrer

Galdesyrer er den vigtigste komponent i galde, som giver emulgering af fødefedt, aktivering af pankreatisk lipase, der nedbryder fedt på overfladen af ​​små emulsionsdråber, absorption af slutprodukterne af hydrolyse af fedtstoffer ved celler i tyndtarmhinden, den eneste måde at slippe af med overskydende kolesterol. Dette er kun en del af galdesyrernes funktion.

Syntese og metabolisme af galdesyrer

Galdesyrer er de endelige produkter af kolesterol metabolisme i leveren. Syntese af galdesyrer er hovedkanalen af ​​kolesterolkatabolisme hos pattedyr. Selv om nogle af de enzymer, der er involveret i syntesen af ​​galdesyrer, virker i mange celletyper, er leveren det eneste organ, hvor deres fuldstændige biosyntese udføres. Syntese af galdesyrer er en af ​​de overvejende mekanismer til udskillelse af overskydende kolesterol. Imidlertid er omdannelsen af ​​kolesterol til galdesyrer ikke tilstrækkelig til at kompensere for overskydende indtag af kolesterol fra mad. Sammen med brugen af ​​kolesterol som et substrat til syntet af galdesyrer, giver galdesyrer kolesterol og levnedsmiddellipider som essentielle næringsstoffer til leveren. Den fuldstændige syntese af galdesyre kræver 17 separate enzymer og forekommer i flere intracellulære rum af hepatocytter, herunder cytosol, endoplasmisk retikulum (EPR), mitokondrier og peroxisomer. Gener, som koder for flere enzymer til syntetisering af galdesyrer, er under streng reguleringskontrol, hvilket sikrer, at det krævede niveau af galdesyreproduktion koordineres i overensstemmelse med ændrede betingelser for metabolisme. I betragtning af at mange metabolitter af galdesyrer er cytotoksiske, er det naturligt, at syntesen af ​​galdesyrer skal kontrolleres strengt. Adskillige medfødte metaboliske forstyrrelser forårsaget af defekter i gener til syntese af galdesyrer manifesteres af progressiv neuropati hos voksne.

Dannelsen af ​​choliske og chenodeoxycholiske syrer under kolesterolmetabolisme afspejles i figur 1 -

chenodesoxycholsyre (45%) og cholsyre (31%). Choliske og chenodeoxycholiske syrer kaldes primære galdesyrer. Før udskillelse i tubulens lumen gennemgår de primære galdesyrer konjugering - binding til aminosyrerne glycin og taurineme. Produktet af konjugeringsreaktionen er henholdsvis glycocholisk og glycohenodeoxycholsyre og taurocholisk og taurodesoxycholsyre. Konjugeringsprocessen øger galdesyrernes amfipatiske egenskaber og reducerer også deres cytotoksiske virkning. Konjugerede galdesyrer er de vigtigste opløste stoffer i menneskelig galde (figur 2).

Galdesyrer fra leveren> Almindelig leverkanal, og efter tilslutning af galdeblæren --- >> Almindelig galdekanal - >> Duodenum. I tolvfingertarmen strømmer den fælles galdekanal sammen med bugspytkirtelkanalen, har en fælles ventil - Oddi sfinkter. Galde udskilles kontinuerligt i leveren. Mellem måltider opbevares det i galdeblæren, som smider det ind i tolvfingret efter et måltid. Når vi spiser, kommer galde fra galdeblæren gennem galdekanalen ind i tarmen og blandes med fedtet af mad. Galdesyrer, som overfladeaktive forbindelser, bidrager til opløseligheden af ​​fedtdråber. Efter at fedtet er opløst, nedbrydes bugspytkirtlenzymerne, og galdesyrer bestemmer muligheden for fordøjelse af fedthydrolyse ved hjælp af tarmslimhindeceller (enterocytter). Galleblæren koncentrerer galdesyrer op til 1000 gange. Efter stimulation af galdeblæren ved at spise, galde og i sammensætningen hældes gallsyrekonjugater i tolvfingertarmen (reduktion af galdeblæren stimulerer tarmhormon-cholecystokinin), galdesyrer bidrager til emulgeringen af ​​fødefedtstoffer.
Primære galdesyrer under virkning af tarmbakterier gennemgår en proces med dekonjugering - fjernelse af glycin- og taurinrester. Dekonjugerede galdesyrer udskilles enten i afføringen (en lille procentdel) eller absorberes i tarmen og vender tilbage til leveren. Anaerobe bakterier i tyktarmen ændrer de primære galdesyrer til at omdanne dem til sekundære galdesyrer, som defineres som deoxycholat (cholat) og lithocholat (chenodesoxycholat). Primære og sekundære galdesyrer absorberes i tarm og leveres tilbage til leveren gennem portalcirkulationen. Faktisk er op til 95% galdesyrer i leveren deres tilbagevenden fra det distale ileum. Denne proces med udskillelse af leveren i galdeblæren, tarmen og endelig omvendt absorption kaldes den enterohepatiske cirkulation.

Den enterohepatiske cirkulation er tilvejebragt af to pumper - leveren og tarmene og to reservoirer - tarmlumen og blod.

I den enterohepatiske cirkulation af leveren som en pumpe

    syntetiserer nye galdesyrer -

De fysiologiske virkninger af galdesyrer

Om artiklen

Forfattere: Grinevich VB (Military Medical Academy opkaldt efter SM Kirov, St. Petersborg), Sas E.I. (Kirov Military Medical Academy, St. Petersborg)

Interessen for undersøgelsen af ​​galdesyrer (FA) fysiologiske egenskaber er steget fundamentalt efter FA'er er blevet identificeret af de naturlige ligander af farnesoid X-receptor / nukleær receptor af FA (FXR / BAR eller NR1H4). LCD-metabolisme bestemmer dets tætte forbindelse med kolesterolmetabolisme. Undersøgelsen af ​​virkningerne af eksponering på farnesoid X-receptoren tillod os imidlertid at fastlægge mekanismerne for virkningen af ​​FA ikke kun på den enterohepatiske cirkulation og funktionelle aktivitet af hepatocytter, men også på kulhydrat og lipidmetabolisme. Opdagelsen af ​​nukleare og membranreceptorer af FA har tilladt en ny vurdering af den fysiologiske gennemførlighed af enterohepatisk cirkulation som en af ​​de mekanismer, der regulerer metabolisme til fødeindtagelse eller sult. Mekanismerne for patogenetiske virkninger på hepatobiliærsystemet under tilstande af diabetes mellitus, fedme og dyslipidæmi er etableret. Ofte er denne indflydelse, som selve effekten på syntesen af ​​primære LC'er, integreret og undertiden dobbelt, hvilket kræver en regelmæssig analyse af nye data med henblik på deres efterfølgende integration i klinisk praksis.

Nøgleord: galdesyrer, enterohepatisk cirkulation, kolesterol, farnesoid X-receptor.

Til citering: Grinevich VB, Sas E.I. Fysiologiske virkninger af galdesyrer // BC. Lægeundersøgelse. 2017. №2. S. 87-91

Grinevich, V. B., Sas E.I. Militært Medicinsk Akademi opkaldt efter S. M. Kirov, St. Det har vist sig, at X-receptoren / nucleus galdesyre-receptoren (FXR / BAR eller NR1H4) er blevet forøget. Galdesyrer metabolisme er tæt forbundet med kolesterol udveksling. Det har imidlertid vist sig, at der ikke er nogen ende på problemet. Det har vist sig, at der ikke har været behov for nogen mekanisme for metabolisk regulering under måltidet eller sulten. Mekanismer for patogenetisk indflydelse på hepatobiliærsystemet er etableret under tilstande af diabetes mellitus, fedme, dyslipidæmi. Det er en kendsgerning, at det påvirker den kliniske proces.

Nøgleord: galdesyrer, enterohepatisk cirkulation, kolesterol, farnesoid X-receptor.

Til citering: Grinevich V.B., Sas E.I. Fysiologiske virkninger af galdesyrer // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. nr. 2. s. 87-91.

Artiklen er afsat til de fysiologiske virkninger af galdesyrer. Virkningerne på farnesoid X-receptoren, mekanismerne for indvirkningen af ​​galdesyrer på den enterohepatiske cirkulation, den funktionelle aktivitet af hepatocytter og carbohydrat- og lipidmetabolismen er beskrevet.

introduktion

Galdesyrer (FA) er amfipatiske molekyler med et steroidskelet, som kun syntetiseres fra kolesterol i leverparenchymceller (hepatocytter) [1].
Humant lever syntetiserer omkring 200-600 mg FA pr. Dag og frigiver det samme antal i afføring. Den daglige nettoomsætning for LC er ca. 5% af den samlede mængde LC (ca. 3-6 g) [2]. Omdannelsen af ​​kolesterol til FA indbefatter 17 individuelle enzymer placeret i cytosol, endoplasmatisk retikulum, mitokondrier og peroxisomer (figur 1) [3]. På trods af en detaljeret beskrivelse af den biokemiske proces af LC-syntese efterlader behovet for at involvere en betydelig mængde enzymer i forskellige cellelokaler i denne proces spørgsmål om muligheden for deltagelse af specifikke bærere, reguleringen af ​​denne proces og den fysiologiske betydning af denne komplikation af syntesen af ​​LC. Det er logisk, at denne mekanisme på grund af dens kompleksitet kan blive beskadiget i en lang række patologiske forhold. Disse enzymer katalyserer modifikationen af ​​steroidringen og den oxidative spaltning af tre carbonatomer fra cholesterol-sidekæden til dannelse af LC C24. Der er to hovedmåder for biosyntesen af ​​FA [2]. På den primære (neutrale) måde af LC-syntese (eller på den klassiske måde) går modifikationen af ​​steroidringen forud for spaltningen af ​​sidekæden, hvorimod i spaltningen af ​​sidekæden af ​​den sure (alterative) vej foregår modifikationen af ​​steroidringene. Dette udføres af de fem hydroxylaser, der er involveret i syntesen af ​​FA, de andre enzymer falder helt sammen. Den klassiske vej er initieret af cholesterol-7α-hydroxylase (CYP7A1), det eneste enzym, der begrænser hastigheden (nøgleenzym) af FA-syntese, således syntetiseres to primære FA'er: cholsyre (CA) og chenodesoxycholsyre (CDCA) i humant lever [3]. Syntesen af ​​CA kræver mikrosomal Sterol 12a-hydroxylase (CYP8B1) uden 12a-hydroxylase, produktet er CDCA. Den "sure" sti (eller alternativ vej) initieres af sterol-27-hydroxylase (CYP27A1) - et enzym af mitokondrielt cytokrom P450, som er bredt fordelt i de fleste væv og makrofager [3]. Den "sure" vej kan være kvantitativt vigtig i syntesen af ​​FA hos patienter med leversygdomme og hos nyfødte. Der er dog stadig mange spørgsmål om meningen med den alternative vej (eller om betydningen under hvilke betingelser: patologisk eller fysiologisk).

Hos mennesker er de fleste FA'er aminokonjugeret i carboxylgruppen (amidering) med et 3: 1 forhold af glycin til taurinkonjugat. Konjugering af FA øger ioniseringen og opløseligheden ved fysiologisk pH, forhindrer Ca 2+-udfældning, minimerer passiv absorption og er resistent over for spytbekæmpelse af carboxypeptidaser [4]. Således vil forstyrrelsen af ​​konjugeringsprocessen straks påvirke de rheologiske egenskaber af galde. I distaltarmen konverteres konjugeret CA og CDCA først, og derefter omdannes bakteriel 7a-dehydroxylase CA og CDCA til henholdsvis deoxycholisk (DCA) og lithocholsyre (LCA) (DCA og LCA, sekundær (modificeret) FA). De fleste LCA udskilles i fæces, og en lille mængde LCA kommer ind i leveren og er hurtigt konjugeret ved sulfatering og udskilles i galde. Sulfation er den vigtigste måde at afgifte hydrofob GI på mennesker [5]. 7a-hydroxylgrupperne i CDCA kan også epimeriseres i 7β-stillingen for at danne ursodeoxycholsyre (UDCA). Hydroxylering i 6a / ß eller 7β-positionen øger FAs opløselighed og reducerer deres toksicitet, hvilket bestemmer UDCA's mere udtalte hepatoprotektive egenskaber.

Enterohepatisk cirkulation af galdesyrer

Alkohol syntetiseret i leveren udskilles i galden, genabsorberes i tarmen og transporteres tilbage til leveren. Enterohepatisk cirkulation LCD er meget effektiv hos mennesker. En lille mængde af FA kan vende tilbage til den systemiske kredsløb, blive reabsorberet, når den passerer gennem nyretubuli i nyrerne og derefter komme tilbage i leveren gennem den systemiske cirkulation. Nogle FA'er udskilt i galdekanalen genabsorberes i cholangiocytterne (epithelialceller i galdekanalerne) og vender tilbage til hepatocytterne (cholangiohepatic shunt) [6]. Værdien af ​​denne proces er også genstand for en separat gruppe observationer. Primær og sekundær (efter reabsorption i tarmen) FA, der har regulatoriske virkninger på de vigtigste metaboliske veje (inklusiv syntesen af ​​FA, kolesterol syntese osv.), Indtaster hepatocytter, men deres korrelation er stadig ikke etableret.. Udviklingen af ​​intrahepatisk cholestase ledsages naturligvis af nedsat funktion af den kolangiohepatiske shunt, en forøgelse af andelen af ​​primære fedtsyrer i hepatocyten og en stimulerende effekt på apoptoseprocessen.
I fremtiden er LCD'et deponeret i galdeblæren. Efter hvert måltid stimulerer cholecystokinin, udskilt af intestinale I-celler, sammentrækningen af ​​galdeblæren og fedtets passage i tarmkanalen. Multistep enzymatisk omdannelse af kolesterol til FA giver dem stærke vaskemidler, der er afgørende for deres fysiologiske funktioner i dannelsen af ​​galde i leveren og absorptionen af ​​diæt lipider og fedtopløselige vitaminer fra tyndtarmen.
Når man passerer gennem tarmkanalen, reabsorberes en lille mængde ukonjugeret FA i den øvre tarm ved passiv diffusion. De fleste FA'er (95%) genabsorberes gennem grænsemembranen af ​​terminal ileum ved transdiffusion gennem enterocyt til den basolaterale membran og udskilles i portalblodstrømmen, og i leverens sinusoider overføres til hepatocytterne. DCA genabsorberes i tyktarmen og recirkuleres fra CA og CDCA til leveren (Figur 2).

Effektiv reabsorption af FA i terminal ileum fører til akkumulering af en vis mængde FA i kroppen, kaldet LCD-puljen, hvilket gør et konstant kredsløb mellem tarm og lever - den enterohepatiske cirkulation. Tilstedeværelsen af ​​denne cirkulerende pool sikrer, at der er tilstrækkelige koncentrationer af FA i tarmens lumen til fordøjelsen, selv om der stadig ikke er noget eksakt svar på spørgsmålet om, hvad der er levetiden for en individuel FA. Det er naturligt, at mange sygdomme i leveren og gallersystemet vil blive afspejlet i denne indikator, men af ​​interesse er undersøgelsen af ​​FAs maksimale og minimale levetid. LCD-pool

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA og et spor af LCA [7].
Fækalt tab af FA kompenseres ved den nylige biosyntese af FA i leveren for at opretholde poolstørrelsen og er en af ​​cholesterolmetabolismeveje hos mennesker og de fleste andre pattedyr. Et relativt uudforsket område er den funktionelle heterogenitet af hepatisk GI metabolisme. Det er klart, at ikke alle hepatocytter gør det samme bidrag til forskellige aspekter af fedtsyrernes metabolisme. I betragtning af fordelingen af ​​nøgle syntetiske enzymer i hepatocytter såvel som deres koncentration og funktionelle aktivitet kan det konkluderes, at cellerne omkring den centrale leverveje er mere ansvarlige for syntesen af ​​primære fedtsyrer. I modsætning hertil fanges fedtsyrer, der går tilbage fra tarmen til leveren under deres enterohepatiske cirkulation, og transporteres hovedsageligt af pericentrale hepatocytter, der omgiver portal-triaderne, hvor portalblodet kommer ind i leveracinus [8]. Den fysiologiske betydning af denne metaboliske zonalitet, hvis nogen, er endnu ikke blevet fastslået.
De fysiske egenskaber af fedtsyrer som kraftige rengøringsmidler, der tillader dem at danne miceller, forudbestemmer også en vis risiko for celler - muligheden for skade på cellemembraner, der stort set består af lipider. Således kan i høje koncentrationer af FA, der er inde i hepatocyt, have en cytotoksisk virkning. Især er hepatocytter og cholangiocytter truet under tilstande med nedsat galdedannelse eller stagnation af galde i duksystemet (intrahepatisk kolestase), hvilket resulterer i en stigning i den intracellulære koncentration af fedtsyrer. Det er klart, at kontrol er nødvendig for at opretholde det fysiologiske niveau af enterohepatisk cirkulation, såvel som syntesehastigheden af ​​FA i hepatocytter.
I 1999 blev en ny æra af LCD-forskning påbegyndt - de blev identificeret som naturlige ligander af den farnesoide LCD-receptor / nukleare receptor (FXR / BAR eller NR1H4). Mange nyere undersøgelser har givet stærke tegn på, at aktivering af FXR LCD spiller en vigtig rolle i at opretholde metabolisk homeostase [9-11]. Tilsyneladende spiller den aktiverede GC-membran G proteinproteinreceptorkompleks (GPCR) og TGR5 (også kendt som Gpbar-1, GG-proteinreceptor GF) en rolle i stimulering af energimetabolisme, beskyttelse af lever og tarmceller mod inflammation og steatose og øget følsomhed til insulin [12]. En anden for nylig identificeret GPCR, sphingosin-1-phosphatreceptor 2 (S1P2) kan også spille en væsentlig rolle i reguleringen af ​​lipidmetabolisme [13].

Regulering af syntese af galdesyrer gennem tilbagemelding

Effekt af ernæring og fasting på galdesyresyntese

Virkninger af galdesyrer på nukleare receptorer

10 μmol / l), derefter LCA, DCA og CA, mens den hydrofile LC UDCA og MCA praktisk taget ikke aktiverer FXR. LCA og dets 3-keto-LCA metabolitten er de mest effektive LC ligander for både VDR og PXR (EC 50 =

100 nmol / l). PXR udtrykkes stærkt i lever og tarm og spiller en vigtigere rolle i afgiften af ​​FA, stoffer og toksiske forbindelser, der aktiverer P450-enzymerne, der metaboliserer fase I, fase II-konjugeringsenzymer og transportører af fase III-forbindelser [33].
I den terminale ileal region reabsorberes konjugerede FA'er af den apicalnatriumafhængige FA-transportør (ASBT), som er anbragt på enterocyternes apikale membran. Inde i enterocytterne binder FA til proteinet, der binder FA, som induceres af FXR [34]. FA'er bringes ind i portalcirkulationen ved hjælp af dimeren af ​​den organisk opløselige a og β-transportør (OSTα / β), som er placeret i enterocyternes basolaterale membran [35]. OSTα / β er tilsyneladende den vigtigste transportør af fedtsyrer fra tarmene. OSTα / ß virker også som en sekundær transportør til FA i sinusformet membran. FXR inducerer transkriptionen af ​​OSTa / p-genet. FA'er indtræder gennem portalblodet i hepatocytter, hvor et sinusformet Na + afhængigt taurocholat cotransporterpeptid (NTCP) fanger FA i hepatocytter. FXR hæmmer transkriptionen af ​​NTCP genet [36]. FXR spiller således en afgørende rolle i den enterohepatiske cirkulation af FA ved at regulere syntesen af ​​FA, sekretionen af ​​FA, reabsorptionen og sekretionen af ​​FA i tarmene og indgangen af ​​FA i hepatocytter. Defekt regulering af disse FXR målgener forværrer den enterohepatiske cirkulation af FA og bidrager til kolestatiske leversygdomme [37]. FXR, PXR og konstitutiv Androstan receptor (CAR) kan spille en yderligere rolle i afgiftende kolesterol og beskytte mod kolestase [38].

konklusion

litteratur

Lignende artikler i brystkræftets tidsskrift

Artikler om samme emne

Artiklen er afsat til brugen af ​​ursodeoxycholsyre i forebyggelse og behandling.

Artiklen er afsat til forholdet mellem tarmmikrobiotatets tilstand og menneskelige sygdomme. Rassm.

Galdesyrer

Galdesyrer er den vigtigste komponent i galde, de tegner sig for omkring 60% af organiske forbindelser af galde. Galdesyrer spiller en ledende rolle i stabiliseringen af ​​galdens fysisk-kolloide egenskaber. De er involveret i mange fysiologiske processer, hvis overtrædelse bidrager til dannelsen af ​​en bred vifte af hepatobiliære og intestinale patologier. På trods af at galdesyrer har en lignende kemisk struktur, har de ikke kun forskellige fysiske egenskaber, men er også væsentligt forskellige i deres biologiske egenskaber.

Hovedformålet med galdesyrer er velkendt - deltagelse i fordøjelsen og absorptionen af ​​fedt. Imidlertid er deres fysiologiske rolle i kroppen meget bredere, for eksempel kan genetisk bestemte krænkelser af deres syntese, biotransformation og / eller transport resultere i alvorlig dødelig patologi eller forårsage levertransplantation. Det skal bemærkes, at fremskridt i undersøgelsen af ​​etiologien og patogenesen af ​​en række sygdomme i hepatobiliærsystemet, hvor den forringede galdesyremetabolisme har vist sig, har givet en alvorlig impuls til produktionen af ​​lægemidler, som påvirker forskellige dele af den patologiske proces.

I lægelitteraturen anvendes udtrykkene "galdesyrer" og "salte af galdesyrer" som synonymer, selv om navnet på gallsyrer er mere præcist, selv om de tager hensyn til deres kemiske struktur.

Ved kemisk natur er galdesyrer afledt af løbet af den nye syre (figur 3.5) og har en lignende struktur, der adskiller dem i antallet og placeringen af ​​hydroxylgrupper.

Den menneskelige galde indeholder hovedsagelig cholisk (3,7,12-giroksikholanovaya), deoxycholisk (3,12-deoxycholanisk) og chenodeoxycholisk (3,7-deoxycholansyre) syrer (figur 3.6). Alle hydroxylgrupper har a-konfigurationen og er derfor angivet med den stiplede linje.

Derudover indeholder menneskelig galle små mængder ligoholisk (3a-oxycholansyre) såvel som allocholisk og ureodeoxycholsyre, stereoisomererne af choliske og chenodeoxycholiske syrer.

Galdesyrer såvel som gallecithiner og cholesterol er amfifile forbindelser. Ved grænsefladen mellem to medier (vand / luft, vand / lipid, vand / carbonhydrid) vil deres hydrofile del af molekylet derfor blive rettet mod det vandige medium, og den lipofile del af molekylet vil blive omdannet til lipidmiljøet. På dette grundlag er de opdelt i hydrofobe (lipofile) galdesyrer og hydrofile galdesyrer. Den første gruppe omfatter cholisk, deoxycholisk og lithokolisk, og den anden gruppe omfatter ursodeoxycholisk (UDCA) og chenodeoxycholisk (CDCA).

Hydrofob FA forårsager vigtige fordøjelseseffekter (emulgering af fedtstoffer, stimulering af pankreatisk lipase, dannelse af miceller med fedtsyrer osv.), Stimulering af cholesterol og fosfolipidproduktion i galde, nedsættelse af a-interferon-syntese af hepatocytter og også en udtalt vaskemiddelegenskab. Hydrofile FA'er giver også en fordøjelsesvirkning, men reducerer intestinal absorption af cholesterol, dets syntese i hepatocyt og ind i gallen, reducerer detergentvirkningen af ​​hydrofob FA, stimulerer produktionen af ​​a-interferon med hepatocytter.

Galdesyrer syntetiseret fra kolesterol i leveren er primære. Sekundære FA'er dannes af primære galdesyrer under indflydelse af tarmbakterier. Tertiære galdesyrer - resultatet af modificeringen af ​​sekundær GI-intestinalt mikroflora eller hepatocytter (figur 3.7). Det samlede indhold af fedtsyren: chenodeoxycholisk - 35%, cholisk - 35%, deoxycholisk - 25%, ureodeoxycholisk - 4%, lithocholisk - 1%.

Galdesyrer er slutproduktet af cholesterol metabolisme i hepatocyt. Biosyntesen af ​​galdesyrer er en af ​​de vigtige måder at fjerne kolesterol fra kroppen. FA'er syntetiseres fra ikke-esterificeret cholesterol i det glatte endoplasmatiske retikulum af hepatocytet (figur 3.8) som et resultat af enzymatiske transformationer med oxidation og forkortelse af sidekæden. Cytochrom P450 af det hepatocyt-glatte endoplasmatiske retikulum, en membranenzymkatalyserende monooxygenase-reaktioner, deltager i alle oxidationsreaktioner.

Den afgørende reaktion i biosyntesen af ​​FA er oxidationen af ​​XC til 7a-positionen, som forekommer i det glatte endoplasmatiske retikulum af hepatocytet med deltagelse af cholesterol-7α-hydroxcryase og cytochrom P450 (CYP7A1). I løbet af denne reaktion transformeres et fladt XC-molekyle til en L-formet. hvilket gør det modstandsdygtigt over for nedbør med calcium. Oxideret til galdesyrer og udskilles således op til 80% af den samlede pulje af XC.

Grænser syntesen af ​​galdesyrer 7a-hydroxylering af cholesterol cholesterol-7α-hydroxylase i mikrosomer. Aktiviteten af ​​dette enzym reguleres af mængden af ​​tilbagekobling absorberet i tarmens tyndtarme.

CYP7A1-genet, som koder for syntesen af ​​7a-reduktase, er placeret på kromosom 8. Genekspression er reguleret af mange faktorer, men hovedparten af ​​dem er FA. Eksogen administration af FA ledsages af et fald i syntesen af ​​FA med 50%, og afbrydelsen af ​​EGC er en stigning i deres biosyntese. På stadiet af syntese af galdesyrer i leveren, undertrykker FA, især hydrofob, aktivt transkriptionen af ​​CYP7A 1-genet. Imidlertid har mekanismerne i denne proces været uklare i lang tid. Opdagelsen af ​​farnesyl X-receptoren (farnesoid X-receptor, FXR), en nukleær hepatocytreceptor, som kun aktiveres af FA. lov til at præcisere nogle af disse mekanismer.

Enzymatisk 7α-hydroxyl-cholesterol er det første skridt i retning af omdannelsen til FA. De efterfølgende trin i biosyntesen af ​​FA'er består i overførslen af ​​dobbeltbindinger på steroidkernen til forskellige positioner, hvorved syntesen er forgrenet i retning af cholisk eller chenodeoxycholsyre. Enzymatisk syre syntetiseres ved enzymatisk 12a-hydroxylering af cholesterol ved hjælp af 12a-gmroxylase placeret i det endoplasmatiske retikulum. Når de enzymatiske reaktioner på steroidkernen slutter, er to hydroxygrupper forløbet for chenodeoxycholsyre, og tre hydroxygrupper er forløbet for den hule syre (figur 3.9).

Der er også alternative måder at LC syntese bruge andre enzymer, men de spiller en mindre vigtig rolle. So. Sterol-27-hydroxylaseaktivitet, som transporterer en hydroxylgruppe til position 27 (CYP27A1) i et kolesterolmolekyle, forøges i forhold til aktiviteten af ​​cholesterol-7a-hydroclasm og ændres også ifølge typen af ​​tilbagemelding afhængig af mængden af ​​galdesyrer absorberet af hepatocyt. Imidlertid er denne reaktion mindre udtalt sammenlignet med ændringen i aktiviteten af ​​cholesterol-7a-hydroxylase. Mens den daglige rytme af aktiviteten af ​​stsrol-27-hydroxylase og cholester-7a-hydroxylase varierer mere proportionelt.

Choliske og chenodeoxycholiske syrer syntetiseres i den humane levercelle, de kaldes primære. Forholdet mellem choliske og chenodeoxycholiske syrer er 1: 1.

Den daglige produktion af primære galdesyrer varierer ifølge forskellige kilder fra 300 til 1000 mg.

Under fysiologiske tilstande forekommer fri FA næsten ikke og udskilles hovedsageligt i form af konjugater med glycin og taurin. Konjugater af galdesyrer med aminosyrer er mere polære forbindelser end fri FA, som gør dem lettere at adskille gennem hepatocytmembranen. Derudover har konjugerede FA'er en lavere kritisk koncentration af micelldannelse. Konjugering af fri galdesyrer udføres under anvendelse af lysosomal hepatocytenzym N-acetyltransferase. Reaktionen fortsætter i to trin med deltagelse af ATP og i nærværelse af magnesiumioner. Forholdet mellem glycin og taurinkonjugater af galdesyrer er 3: 1. Den fysiologiske betydning af konjugerede galdesyrer ligger også i, at de ifølge de seneste data har mulighed for at påvirke cellefornyelsesprocesser. FA'er udskilles delvist i form af andre konjugater - i forbindelse med gluturonsyre og i form af sulfaterede former (til patologi). Sulfation og glucuronidering af galdesyrer fører til en reduktion af deres toksiske egenskaber og fremmer udskillelse med afføring og urin. Hos patienter med kolestase øges koncentrationen af ​​sulfaterede og glucosekonjugerede galdesyrer ofte.

Fjernelse af galdesyrer i galdekapillarerne sker ved hjælp af to transportproteiner (se figur 3.8):

• en bærer kaldet multidrag-resistensproteinet (MRP, MDRP), som bærer divalente, glucuronerede eller sulfaterede galdesyrekonjugater;

• en bærer, der betegnes som en galdesyreophængspumpe (BFIC) (galde salteksportpumpe, BSEP, kodet af ABCB11 genet), som bærer monovalente FA'er (for eksempel taurchloridsyre).

Syntesen af ​​FA er en stabil fysiologisk proces, genetiske defekter i galsyrernes syntese er ret sjældne og udgør ca. 1-2% af kolestatiske læsioner hos børn.

Nylige undersøgelser har vist, at en bestemt del af kolestatiske læsioner af leveren hos voksne også kan være forbundet med en arvelig defekt i biosyntesen af ​​FA. Defekter i syntesen af ​​enzymer, der modificerer kolesterol i både det klassiske (cholesterol 7a-hydroxylase, CYP7A1) og alternative veje (oxisterol 7a-hydroxylase, CYP7B1), 3β-hydroxy-C27-steroid dehydrogenase / isomerase, 5- 4-3- oxmsteroid 5β-reduktase, etc.). Tidlig diagnose er vigtig for patienter, der er døde, da nogle af dem kan behandles med en kost suppleret med galdesyrer. I dette tilfælde opnås en dobbelt effekt: For det første udskiftes de manglende primære LC'er; For det andet reguleres syntesen af ​​galdesyrer i overensstemmelse med tilbagekoblingsprincippet, hvorved produktionen af ​​toksiske mellemmetabolitter af hepatocytter reduceres.

Forskellige hormoner og eksogene stoffer kan forstyrre syntesen af ​​FA. Insuline påvirker f.eks. Syntesen af ​​et antal enzymer, såsom CYP7A1 og CYP27A1, og skjoldbruskkirtelhormon forårsager gentransskription SUR7A1 hos rotter, selv om virkningen af ​​skjoldbruskkirtelhormoner på reguleringen af ​​CYP7A1 hos mennesker stadig er kontroversiel.

Nylige undersøgelser har fastslået virkningen af ​​forskellige lægemidler på syntesen af ​​galdesyrer: phenobarbital, der virker gennem nukleare receptoren (CAR) og rifamnitsin via X-receptoren (PXR), som undertrykker transkriptionen af ​​CYP7A1. Derudover blev det konstateret, at CYP7A1-aktivitet er udsat for daglige udsving og er forbundet med den nukleare receptor for hepatocyt-HNF-4a. Synkronisk med CYP7A1-aktivitet ændres FGF-19-niveauer (fibroblastvækstfaktor) også.

Galdesyrer påvirker processen med galdannelse. Samtidig isoleres syreafhængige og syreuafhængige galdfraktioner. Galdeformation, afhængig af galdesyresekretion, er forbundet med antallet af osmotisk aktive galdesyrer i galdekanalen. Volumen galde produceret i denne proces er lineært afhængig af koncentrationen af ​​galdesyrer og skyldes deres osmotiske virkning. Dannelsen af ​​galde, der ikke er afhængig af galdesyrer, er forbundet med osmotiske påvirkning af andre stoffer (bicarbonater, transport af natriumioner). Der er et klart forhold mellem disse to processer af galdannelse.

På den apikale membran af cholangiocytet i høj koncentration blev et protein identificeret, der modtog det forkortede navn CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conduction Regulator) i fremmed litteratur. CFTR er et membranprotein med polyfunktionalitet, herunder en regulatorisk virkning på chlorkanalerne og udskillelsen af ​​bicarbonater af cholangnocytter. Galdesyrer som signalmolekyler påvirker gennem disse mekanismer bicarbonatsekretion.

Tab af protein CFTR evne til at påvirke pas funktion chlorid-kanal fører til det faktum, at galde bliver viskos udvikle hepatocellulært og canaliculære cholestase, hvilket fører til en række patologiske reaktioner forsinker hepatotoksisk galdesyre produktion af inflammatoriske mediatorer, cytokiner og frie radikaler, styrke lipidperoxidation og skade på cellemembraner, strømmen af ​​galde ind i blodet og vævene, og et fald i mængden eller endog manglen på galde i tarmen.

Glucagon og secretin har en effekt på cholera-processer. Virkningsmekanismen af ​​glucagon skyldes dets binding til specifikke hepatocyt-glucagonreceptorer og sekretin til cholangiocytreceptorer. Begge hormoner fører til en stigning i G-protein-medieret adenylatcyclaseaktivitet og en forøgelse af det intracellulære niveau af cAMP og aktiveringen af ​​cAMP-afhængige Cl- og HCO3-sekretoriske mekanismer. Som et resultat sker bikarbonatsekretion, og choleresis øges.

Efter galdesyrerne frigives elektrolytter og vand. Der er 2 mulige måder at transportere på: transcellulær og nærcellet. Det antages, at hovedparten er den ekstracellulære vej gennem de såkaldte stramme kontakter.

Antages det, at vand og elektrolytter fra det ekstracellulære rum gennem de tætte forbindelser i de testede galde kapillærer, og selektiviteten af ​​udskillelse forårsaget af tilstedeværelsen af ​​negativ ladning på stedet for intim kontakt, hvilket er en hindring for den omvendte af støbematerialet i galden kapillar sinusformet plads. Galdekanalerne er også i stand til at producere en væske rig på bicarbonater og chlorider. Denne proces reguleres hovedsageligt af secretin og dels af andre gastrointestinale hormoner. LCD i sammensætningen af ​​galde gennem de intra- og ekstrahepatiske kanaler ind i galdeblæren, hvor hoveddelen af ​​dem, som efter behov kommer ind i tarmene.

Når galdeinsufficiens, der ledsager de fleste sygdomme i hepatobiliærsystemet, forstyrres syntesen af ​​GI. For eksempel i levercirrhose observeres en reduceret dannelse af cholsyre. Da den bakterielle 7a-dehydroxylering af cholsyre til deoxyenisk i levercirrhose også er svækket, ses også et fald i mængden af ​​deoxycholsyre. Selvom levercirrhose fortsætter biosyntesen af ​​chenodeoxycholsyre uden skade, reduceres det totale FA niveau som følge af et fald i syntesen af ​​cholsyre med ca. halvdelen.

Et fald i den samlede mængde fedtsyrer ledsages af et fald i koncentrationen i tyndtarmen, hvilket fører til fordøjelsesbesvær. Kronisk galdeinsufficiens manifesteres af forskellige kliniske symptomer. Således kan nedsat resorption af fedtopløselige vitaminer ledsages af natblindhed (vitamin A-mangel), osteoporose eller osteomalaci (vitamin D-mangel), blodpropper (vitamin K-mangel), steatorrhea og andre symptomer.

Når man spiser gald ind i tarmen. FA's vigtigste fysiologiske værdi består i emulgerende fedtstoffer ved at reducere overfladespændingen og derved forøge området for virkningen af ​​lipase. Som overfladeaktive stoffer adsorberes galdesyrer i nærværelse af frie fedtsyrer og monoglycerider på overfladen af ​​fedtdråber og danner en tyndeste film, der forhindrer de mindste fedtdråber i at smelte sammen og er større. Galdesyrer accelererer lipolyse og forbedrer absorptionen af ​​fedtsyrer og monoglycerider i tyndtarmen, hvor der under lipases indflydelse og med deltagelse af salte af LCD'et dannes den mindste emulsion i form af lipoid-gallære komplekser. Disse komplekser aktivt absorberet af enterocytterne, som forekommer i cytoplasmaet i deres desintegration, fedtsyrerne og monoglycerider forbliver i enterocytten og LCD som følge af aktiv transport af celler føres tilbage i lumen og igen deltage i katabolismen af ​​fedt og absorption. Dette system giver flere og effektive brug af LCD'et.

Tyndtarmen er involveret i at opretholde galdehospitalostostase. Etableret. at fibroblastvækstfaktor 15 (FGF-15) - et protein udskilt af enterocytter i leveren er i stand til at undertrykke ekspressionen af ​​genet kodende for cholesterol-7α-hydroxylase (CYP7A1, hvilket begrænser hastigheden for galdesyresyntese ved den klassiske pathway Ekspression af FGF-15 i brændkammeret tarmen stimuleres. galdesyre via FXR-nukleare receptoren: Forsøget viste at i mus med FGF-15-mangel steg aktiviteten af ​​cholesterol-7a-hydroxylase og fækal udskillelse af galdesyrer.

Derudover aktiverer FA'er pankreatisk lipase, derfor fremmer de hydrolyse og absorption af fordøjelsesprodukter, letter absorptionen af ​​fedtopløselige vitaminer A, D, E, K og øger også tarmmotiliteten. Med obstruktiv gulsot, når FA ikke kommer ind i tarmen, eller når de går tabt gennem den eksterne fistel, går mere end halvdelen af ​​det eksogene fedt tabt med afføring, dvs. ikke absorberet.

I betragtning af den kendsgerning, at processen med galdedannelse er kontinuerlig, er natten over dagen næsten hele poolen af ​​FA (ca. 4 g) i galdeblæren. På samme tid, for normal fordøjelse i løbet af dagen, har en person brug for 20-30 g galdesyrer. Dette opnås gennem den enterohepatiske cirkulation (EGTS) galdesyre, essensen af, som består i følgende: en galdesyre syntetiseret i hepatocyt, galdekanal gennem systemet falder i duodenum, hvor de tager aktivt del i processen af ​​metabolisme og fedt absorption. Meste af LCD absorberes hovedsageligt i den distale del af tyndtarmen ind i blodbanen og gennem portåren gang leveret til leveren, hvor det reabsorberes af hepatocytter og udskilles i galde igen, slutter den enterohepatiske cirkulation (fig. 3.10). Afhængigt af arten og mængden af ​​mad, der er taget, kan antallet af enterohepatiske cykler i løbet af en dag nå 5-10. Når obstruktion af galdevejen EGC galdesyrer er brudt.

Under normale forhold gennemgår 90-95% af LCD'et omvendt sugning. Reabsorption sker gennem både passiv og aktiv absorption i ileum, såvel som passiv sugning i tyktarmen. Samtidig regulerer ileokvalen og tarmens peristaltiske hastighed chymemønsterets hastighed, hvilket i sidste ende påvirker reabsorptionen af ​​LCD-enterocytter og deres katabolisme ved bakteriel mikroflora.

I de senere år er den vigtige rolle EGC af galdesyrer og kolesterol i gallærlitogenese blevet bevist. Samtidig er intestinal mikroflora af særlig betydning i strid med EHC af galdesyrer. I tilfælde af uforstyrret EHS af galdesyrer taber kun en lille del af dem (ca. 5-10%) med afføring, som genopfyldes af en ny syntese.

Den enterohepatiske cirkulation af FA er således vigtig for at sikre normal fordøjelse, og kun et relativt lille tab i fæces kompenseres ved yderligere syntese (ca. 300-600 mg).

Øgede FA-tab kompenseres ved forøget syntese i hepatocyten, dog kan maksimalsyntesen ikke overstige 5 g / dag, hvilket kan være utilstrækkeligt, hvis der er en markant overtrædelse af reabsorptionen af ​​FA i tarmen. Med ileums patologi eller med dets resektion kan absorptionen af ​​FA'en være dramatisk svækket, hvilket bestemmes af en signifikant stigning i deres antal i afføringen. Et fald i koncentrationen af ​​fedtsyrer i tarmens lumen ledsages af en overtrædelse af fedtabsorption. Lignende overtrædelser i den enterohepatiske cirkulation af FA forekommer, når der anvendes de såkaldte cholat (chelat) kemiske forbindelser, såsom for eksempel kolestyrami. Ikke-absorberbare antacidaer påvirker også den enterohepatiske cirkulation af FA (figur 3.11).

Ca. 10-20% af fedtsyrerne passerer ileokvalen og trænger ind i tyktarmen, hvor de metaboliseres af enzymerne i den anaerobe tarmmikroflora. Disse processer er vigtige for GI's fuldstændige enterohepatiske kredsløb, da konjugerede GC'er absorberes dårligt af tarmslimhinden.

Konjugaterne af cholisk og chenodeoxycholsyre er delvist dekonjugeret (aminosyrerne taurin og glycin spaltes) og dehydroxideres. hvilket resulterer i dannelsen af ​​sekundære galdesyrer. Intestinal mikroflora ved hjælp af dets enzymer kan danne 15-20 sekundære galdesyrer. Dihydroxyleret deoxycholsyre dannes af trihydroxyleret cholsyre, og monohydroxyleret lithokolsyre dannes ud fra dihydroxyleret chenodeoxycholsyre.

Dekonjugering gør det muligt for LC at genindtaste den enterohepatiske cirkulation gennem portalsystemet, hvorfra de vender tilbage til leveren og genkonjugerer. Antibiotika, der undertrykker den intestinale mikroflora, fører til hæmning af enterohepatisk cirkulation, ikke kun af FA, men også af andre metabolitter udskilt af leveren og deltager i den enterohepatiske cirkulation, hvilket øger deres fækalt udskillelse og reducerer blodniveauet. For eksempel falder niveauet i blodet og halveringstiden for østrogen i svangerskabsforebyggende midler, mens man tager antibiotika.

Litokolsyre er den mest giftige, absorberes langsommere i forhold til deoxycholsyre. Når aktiviteten af ​​tarmindholdet sænkes, øges mængden af ​​absorberet lithokolsyre. Biotransformation af FA ved hjælp af mikrobielle enzymer er vigtig for værtsorganismen, da det tillader dem at blive reabsorberet i tyktarmen i stedet for udskillelse med fæces. Hos en sund person er omkring 90% af fækale FA'er sekundære galdesyrer. Sekundære FA'er øger udskillelsen af ​​natrium og vand i tyktarmen og kan være involveret i udviklingen af ​​hologenøs diarré.

Effekten af ​​enterohepatisk cirkulation af galdesyrer er således ret høj og når 90-95%, og deres lille tab med afføring er let genopfyldes af en sund lever, hvilket giver en samlet pool af galdesyrer på et konstant niveau.

I inflammatoriske sygdomme i tyndtarmen, især når den patologiske proces er lokaliseret i terminalsektionen eller under resektion af dette afsnit, udvikler en mangel: FA. Konsekvenserne af manglende FA fører til dannelse af cholesterol gallesten, diarré og steatorrhea, nedsat absorption af fedtopløselige vitaminer, dannelse af nyresten (oxalater).

Ud over de kendte virkningsmekanismer hos FA er deres deltagelse i mange andre processer i kroppen blevet etableret. LCD'er letter calciumoptagelse i tarmene. Derudover har de en bakteriedræbende egenskab, som forhindrer overdreven bakteriel vækst i tyndtarmen. Det sidste årti var præget af opdagelsen af ​​nukleare receptorer, såsom famesoid X-rceeptor (FXR) og senest en membran receptor TGR-5 - et protein med specifikke egenskaber, der kan interagere med displayet, blev det klart deres rolle som et signalmolekyle med vigtige parakrin og endokrin funktion. Virkningen af ​​FA på skjoldbruskkirtelhormonmetabolisme er blevet fastslået: galdesyrer, der kommer fra tarmene ind i det systemiske kredsløb, øger termogenese. TCR-5. bindende LCD, der findes i brunt fedtvæv. I præadipocytter kan FA'er ikke kun ændre metabolismen, men bidrager også til deres differentiering i modne fedtceller. Tauroholsvaya og lithocholsyre er de mest potente aktivatorer deiodinase-2 i brunt fedtvæv - enzymet ansvarligt for omdannelse af T1 til mere aktive T3.

Uanset FAs virkning på egen syntese i leveren og EGC, indgår de i udløsningsmekanismen af ​​det adaptive respons på cholestasis og anden leverskade. Endelig er deres rolle i kontrollen af ​​den samlede energirelaterede metabolisme, herunder glukosemetabolismen i leveren, blevet etableret.

Gennem aktivt (med natrium-galdesyretransportør SLC10A2) og passiv intestinale absorption af galdesyrer, mest flag, og portåren systemet og leveres til leveren, hvor næsten fuldstændigt (99%) absorberes af hepatocytter. Kun ubetydelig mængde galdesyrer (1%) går ind i det perifere blod. Koncentrationen af ​​fedtsyrer i portalvenen er 800 μg / l, t.s. cirka 6 gange højere end i perifert blod. Efter at have spist, øges koncentrationen af ​​fedtsyrer i portalveinsystemet fra 2 til 6 gange. I leverpatologi, når hepatocytens evne til at absorbere FA-aftag, kan sidstnævnte cirkulere i blodet i høje koncentrationer. I denne henseende er bestemmelsen af ​​FA-koncentrationen vigtig, da det kan være en tidlig og specifik markør for leversygdom.

Modtagelse af LCD portalen systemet opstår på grund af natrium og natriynezavisimoy transportsystem placeret på den sinusformede (basolateral) membran af hepatocytter. Den høje specificitet af transportsystemerne tilvejebringer aktiv "pumpning" af LCD sinusoid i hepatocyt og bestemmer deres lave i frihedsstraf lever og blodplasma som helhed, hvilket er normalt under 10 mmol / l hos raske mennesker. Antallet af ekstraherede galdesyrer ved deres første pass er 50-90% afhængigt af galdesyrens struktur. Samtidig er den maksimale absorptionshastighed for FA fra leveren større end transportens maksimale udskillelse.

Konjugeret LCD trænge ind hepatocyt involverer natrium-trans membran cotransporter (Ntcp - Na-taurocholat Cotransporting Protein, tauroholatny transportprotein - SLCl0A1) og pekonyugirovannye - fortrinsvis ved hjælp af transportørsektionerne organiske anioner (OATP - Organic Anion Transport Protein, proteiner transportører organiske anioner SLC21 A). Disse transportører gør det muligt at flytte FA fra blodet ind i hepatocytet mod en høj gradient af koncentration og elektrisk potentiale.

I hepatocyt binder FA til transportsystemer og leveres til den apikale membran inden for 1-2 minutter. Intracellulær bevægelse af nyligt syntetiseret og absorberet af hepatocytter FA. som nævnt ovenfor udføres ved anvendelse af to transportsystemer. I galdekapillernes lumen udskilles sekretionerne med deltagelse af den ATP-afhængige mekanisme, transportøren - galsyrens pumpe - se fig. 3.8.

Nylige undersøgelser viste, at lipid transport, herunder galdesyretransportør foregår via LAN - familie, strukturelle træk, som tillader dem at binde til proteiner og lipider af cellemembraner (syn:. ATP-bindende kassette-transportører, MDRR, MRP). Disse transportører er kombineret til en såkaldt LTF-afhængig kassette (ABC - ATP-Binding Cassette), og tilvejebringer den aktive transport af andre komponenter af galde: cholesterol - ABCG5 / G8; galdesyrer - ABCB11; phospholipider - ABCB4 (se figur 3.2).

Galdesyrer som amfifile forbindelser i et vandigt medium kan ikke eksistere i monomolekylær form og danne micellære eller lamellære strukturer. Inklusion af lipidmolekyler i galdesyre-miceller og dannelsen af ​​blandede miceller er den vigtigste form for interaktion mellem galdesyrer og lipider i galde. Når blandede miceller dannes, inkorporeres de vanduopløselige hydrofobe dele af molekylerne i micellens indre hydrofobe hulrum. Ved dannelse af blandede miceller sikrer galdesyrer sammen med lecithin opløseligheden af ​​kolesterol.

Det skal bemærkes, Tor af galdesyrer, der danner en simpel miceller, er i stand til at opløse i dem kun en lille brøkdel af kolesterol, men i dannelsen af ​​de komplekse miceller med lecithin denne evne er stærkt forøget.

Således, i fravær af lecithin, kræves der ca. 97 molekyler galdesyrer for at opløse 3 kolesterolmolekyler. Hvis lecithin er til stede i miceller, øges mængden af ​​opløst kolesterol proportionalt, så dette udføres kun op til en vis grænse. Maksimal kolesterol solubilisering opnås i et forhold på 10 molekyler af kolesterol, galdesyrer molekyler 60 og 30 molekyler af lecithin, som er en indikator for mætningsgrænsen for galde med cholesterol.

Tilbage i midten af ​​80-erne af det sidste århundrede det konstateret, at en betydelig del af cholesterol opløses og transporteres til galden indeholdt i phospholipidvesikler (vesikler), og ikke i micellerne. Ved at reducere galde flow-afhængige sekretion af galdesyre (fx fastende), observeret en stigning i cholesterol transport medieret phospholipidvesikler system på grund af micelle transport, er et omvendt forhold observeret med stigende galde koncentration af galdesyrer.

Tilstedeværelsen af ​​phospholipidvesikler kan forklare fænomenet af den relativt langsigtede stabilitet af cholesterol, opløst i sin overmættede opløsning. På samme tid indeholder de koncentrerede, overmættede cholesterolgab phospholipidvesikler en forøget koncentration af cholesterol; disse opløsninger er mindre stabile og mere tilbøjelige til at nucleere end fortyndede galleopløsninger indeholdende phospholipidvesikler med en lav kolesterolkoncentration. Stabiliteten af ​​phospholipidvesiklerne falder også med en stigning i galdeforholdet mellem galdesyrer / phospholipider og i nærværelse af ioniseret calcium i opløsningen. Aggregering af gallefosfolipidvesikler kan være et nøglefænomen i processen med kolesterolkerndannelse.

En blanding af galdesyrer, lecithin og cholesterol ved visse molekylforhold er i stand til at danne lamellære væske-krystalstrukturer. Andelen af ​​blandede miceller og galdesikler afhænger af gallsyrernes koncentration og sammensætning.

Arbejdsplatform rullebånd hovedkomponenterne i galde reguleres af en negativ feedback-sløjfe, og når koncentrationen af ​​galdesyrer i kanalerne af udskillelse af hepatocyt forsinker eller stopper.

For at udligne osmotisk ligevægt og opnå elektroneutralitet, frigives vand og elektrolytter ind i galdekanalen efter FA. På samme tid påvirker FA, som nævnt ovenfor, den syreafhængige fraktion af galde. Transporten af ​​lecithin og kolesterol til ikke-transport af bilirubin er forbundet med udskillelsen af ​​FA i gald canaliculi.

Leveresygdomme kan føre til nedsat syntese, konjugering og udskillelse af FA, såvel som deres absorption fra portalveinsystemet.

På grund af de amfifile egenskaber LCD kan fungere som rengøringsmidler, som i mange tilfælde er årsag til skade under deres ophobning i leveren og andre organer. Hydrofobe egenskaber af galdesyrer og relateret toksicitet er stigende i følgende rækkefølge: cholsyre, ursodeoxycholsyre → → → chenodeoxycholsyre, deoxycholsyre, lithocholsyre →. Denne forbindelse toksicitet og hydrofobicitet galdesyrer grund af det faktum, at den hydrofobe syre lipofilny der gør det muligt for dem at trænge ind i lipide lag, herunder cellemembraner og mitochondriemembraner, forårsage forstyrrelse af deres funktion og død. Tilstedeværelsen af ​​transportsystemer gør det muligt for LCD'et hurtigt at forlade hepatocyten og undgå dets skade.

Når kolestase forekommer skade på leveren og galdevejen direkte hydrofob GI. Men i nogle tilfælde forekommer dette også, når transporten af ​​en anden komponent af galde, phosphatidylcholin, forstyrres. Således i cholestasis, kendt som PF1C type 3 (Progressive familiær intrahepatisk cholcstasis, progressiv familiær intrahepatisk cholestase - PSVPH) skyldes en defekt i MDR3 (gen symbol AVSV4) bryder translokation af phospholipider, især phosphatidylcholin, fra intern til ekstern membranplade kapalikulyarnoy. Mangel i galde phosphatidylcholin med buffer egenskaber, og som er "companion" galdesyre fører til ødelæggelse af LCD apikale membran af hepatocytter og galdegangen epitel og. som følge heraf en stigning i GGTP-aktivitet i blodet. Som regel foregår der i løbet af en årrække (i gennemsnit 5 år) dannelsen af ​​levercirrhose.

Forøget intracellulær koncentration af FA, svarende til kolestase. kan være forbundet med oxidativ stress og apoptose og er blevet observeret i både voksen og føtal lever. Det skal bemærkes, at LCD kan forårsage anoptoz to måder - som det direkte aktivering af Fas-receptoren og gennem oxidativ skade, der udløser mitokondriel dysfunktion og i sidste ende celledød.

Endelig er der et forhold mellem FA og celleproliferation. Nogle arter LCD modulere DNA-syntese under leverregenerering efter partiel gspatektomii i gnavere og helbredelse afhænger galdesyre signalering gennem kernereceptorfamilien FXR. Der er rapporter om teratogene og carcinogene effekt af hydrofobe galdesyrer, cancer i colon, spiserør, og selv uden for mave-tarmkanalen hos mus med FXR-mangel, udvikler levertumorer spontant.

De begrænsede data om den rolle, fedtsyrer i carcinogenese af galdevejene modstridende, og forskningsresultater afhænger af mange faktorer: fremgangsmåder til fremstilling af galde (nazobiliarnoe dræning, perkutan transhepatisk dræning af galdegangene, galdeblære punktere under kirurgi, etc.). metoder til bestemmelse af FA i galde, udvælgelse af patienter. kontrolgrupper osv. Ifølge J.Y.. Park et al, den totale koncentration af galdesyrer i kræft i galdeblæren og galdegangene var lavere sammenlignet med kontrol og var ikke forskellig fra den for patienter med holetsisto- og choledocholithiasis, indholdet af den sekundære LCD - deoxycholsyre og lithogaldesyre, "mistænkte" i carcinogenese, som var lavere sammenlignet med kontrol. Det blev foreslået, at den lave koncentration af galde i den sekundære LCD forbundet med obstruktion af galdevejene sten eller tumor, og manglende evne til at nå tarmen primære LCD, at forvandle sekundær LCD. Imidlertid steg niveauet af sekundære FA'er ikke, selv efter fjernelsen af ​​den mekaniske hindring. I denne henseende er der beviser, der peger på det første, at kombinationen af ​​obstruktion og betændelse i galdegangene påvirker udskillelsen af ​​LCD. I et forsøg på dyr har det vist sig, at ligering af den fælles galdekanal reducerer ekspression af galdesyretransportøren og NVHK, og proinflammatoriske cytokiner forværre denne proces. Det er dog muligt, at længere kontakt cholangiocytes giftig LCD grundet obstruktion af galdevejene kan øge virkningen af ​​andre kræftfremkaldende stoffer.

Talrige undersøgelser bekræfter, at i duodenogastrisk og gastroøsofageal tilbagesvaling, der indeholder hydrofob FA, har den en skadelig virkning på mavemuskulaturen i maven og spiserøret. UDCA, som har hydrofile egenskaber, har en cytoprotektiv virkning. Ho nyeste data glikoursodeoksiholevaya syre forårsager cytobeskyttende virkning i Barretts øsofagus ved at reducere oxidativ stress og inhibere tsitopagogennogo af hydrofobe galdesyrer.

Sammenfatning af resultaterne af nyere undersøgelser, herunder på molekylært niveau, kan vi konkludere, at vores forståelse af den funktionelle rolle galdesyrer i den menneskelige krop har udvidet betydeligt. Sammenfattende kan de repræsenteres som følger.

Afskaffelsen af ​​kolesterol fra kroppen.

• fremme transporten af ​​fosfolipider

• induktion af galle lipidsekretion

• fremme mitose under leverregenerering

• typen negativ feedback-effekt på eget syntese af aktiveringen af ​​FXR-receptorer (galdesyrer - naturlige ligander for FXR), inhibering af transkription af genet er ansvarligt for syntese af cholesterol-7α-hydroxylase (CYP7A1) og således udøve en undertrykkende virkning på biosyntesen af ​​galdesyrer i hepatocyt.

• Regulering af leverblodstrømmen gennem aktiveringen af ​​TGR-5-membranreceptoren.

Galdekanalens lumen:

• opløselighed og transport af kolesterol og organiske anioner

• opløselighed og transport af tungmetalkationer.

Stimulering af bicarbonatsekretion gennem CFTR og AE2;

• fremme proliferation i galdeobstruktion.

Galdeblærehulrum:

• opløselighed af lipider og tungmetalkationer.

Galdeblæreepitel:

• Modulation af cAMP sekretion gennem G-receptoren, hvilket resulterer i forøget adenylatcyclaseaktivitet og en forøgelse af det intracellulære niveau af cAMP, som ledsages af en stigning i bikarbonatsekretion;

• Fremmer mucinsekretion.

• micellær lipidsolubilisering;

• Denaturering af protein, som fører til accelereret proteolyse.

Ileum enterocyt:

• regulering af genekspression gennem aktivering af nukleare receptorer;

• deltagelse i homeostase af galdesyrer gennem frigivelse af FGF-15 af en enterocyt - et protein der regulerer biosyntesen af ​​galdesyrer i leveren.

Ileum epithelium:

• Sekretion af antimikrobielle faktorer (ved aktivering af FXR).

Kolonepitel:

• fremmer væskeabsorption ved lave koncentrationer af galde;

• inducerer udskillelse af væske i tarmlumen med en høj koncentration af galde.

Muskelmembran i tyktarmen:

• Fremmer afføring, øget fremdriftsmotilitet.

Brunt fedtvæv

• påvirke termogenese pa gennem TGR-5.

Således har nyere undersøgelser udvidet vores viden om gysesyrens fysiologiske rolle i kroppen betydeligt, og nu er de ikke længere begrænset til kun at forstå deres deltagelse i fordøjelsesprocesserne.

De akkumulerede data, der angiver effekten af ​​LCD'et på forskellige dele af patologiske processer i menneskekroppen, må danne indikationer for brug af LCD i klinikken. Den litolytiske virkning af LC har gjort det muligt at anvende dem til at opløse kolesterolgallesten (figur 3.12).

Chenodeoxycholsyre var den første der blev brugt til at opløse galdesten. Under indflydelse af CDCA forekommer udtalt fald i aktiviteten af ​​HMG-CoA rsduktazy involveret i cholesterolsyntesen, fylde LCD underskud og ændringen i forholdet mellem galdesyrer og cholesterol på grund af overvægten af ​​den samlede pulje af galdesyre CDCA. Disse mekanismer bestemmer virkningen af ​​HDCA ved opløsning af gallesten, der hovedsagelig består af cholesterol. Imidlertid har efterfølgende observationer vist, at det forårsager en række signifikante bivirkninger, hvilket væsentligt begrænser dets anvendelse til terapeutiske formål. Blandt dem er de hyppigst forekommende en stigning i amniotransferaser og diarrés aktivitet. De negative faktorer for HDCA indbefatter et fald i aktiviteten af ​​cholesterol-7α-hydroxylase.

I denne henseende er UDCA (Ursosan) i øjeblikket hovedsagelig anvendt i hepatobiliær patologi, hvis kliniske virkninger i løbet af en periode på mere end 100 år er blevet godt undersøgt og konstant genopfyldes.

De vigtigste virkninger af UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotective. Det beskytter leverceller fra hepatotoksiske faktorer ved at stabilisere strukturen af ​​hepatocytmembranen.

2. Cytoprotective. Cholangiocytes beskytter epitel- og øsofageal slimhinde, mave mod aggressive faktorer, herunder trinnene at emulgere hydrofobe galdesyrer grund af inkorporering i phospholipid-dobbeltlag membraner; regulerer permeabiliteten af ​​mitokondriamembranen, fluiditeten af ​​hepatocytmembraner.

3. Antifibrotisk. Forhindrer udvikling af leverfibrose - reducerer frigivelsen af ​​cytokrom C, alkalisk phosphatase og lactatdehydrogenase, hæmmer aktiviteten af ​​stellatceller og perisinusoidal kollagendannelse.

4. Immunomodulatorisk. Reducerer autoimmune reaktioner mod leverceller og galdeveje og undertrykker autoimmun betændelse. Reducerer ekspressionen af ​​histokompatibilitetsantigener: HLA-1 i hepatocytter og HLA-2 cholangiocytes, reducerer sensibiliseret til hepatisk væv cytotoksisk T-lymfocyt reducerer "angribe" immunoglobuliner leverceller, formindsker produktion provostsalitelnyh cytokiner (IL-1, LL-6, IFN -y) og andre.

5. Antikolestatisk. Giver transkriptionel regulering af cannabis transportproteiner, forbedrer vesikulær transport, eliminerer krænkelsen af ​​tubulernes integritet og reducerer dermed hudkløe, forbedrer biokemiske parametre og histologisk billede af leveren.

6. Lipidsænkning. Det regulerer kolesterol metabolisme ved at reducere absorptionen af ​​kolesterol i tarmen, samt ved at reducere dets syntese i leveren og udskilles i galde.

7. Antioxidant. Forebygger oxidativ skade på leverceller og galdeveje - blokerer frigivelsen af ​​frie radikaler, hæmmer lipidperoxidationsprocesser mv.

8. Anti-proapyptisk. Undertrykker overdreven apoptose af leverceller og galdeveje og stimulerer apoptose i colonens slimhinder og forhindrer udviklingen af ​​kolorektal cancer.

9. Litolytisk. Det reducerer gallogenes lithogenicitet som følge af dannelsen af ​​flydende krystaller med kolesterolmolekyler, forhindrer dannelsen og fremmer opløsningen af ​​kolesterolsten.